Menu
CZE
Infolinka +420 222 999 000

Nádory u dětí

Taktika léčby zářením

Cílové objemy, frakcionace i timing radioterapie u jednotlivých podskupin dětských tumorů jsou uvedeny v příslušných pediatrických protokolech. Platí, že frakcionace, objem i dávka jsou identické jako v případě fotonové radioterapie. Výhodou protonové terapie je dosažení vyšší konformity s nižší integrální dávkou.

Obecně lze říci, že na rozdíl od dospělých pacientů se neuplatňují akcelerované režimy radioterapie, standardem je normofrakcionace.

Indikace protonové terapie pro tumory dětského věku
(nutné doporučení dětského onkologa)

  1. Meduloblastom, PNET: pooperační RT – kraniospinální osa + boost
  2. Kraniopharyngeom: pooperační radioterapie, radikální radioterapie v případě inoperability
  3. Gliomy s nízkým stupněm malignity: inoperabilní astrocytomy a oligodendrogliomy; radikální radioterapie v případě nemožnosti provést radikální resekci; postoperační radioterapie při R1 nebo R2 resekci
  4. Ependymom: pooperační radioterapie, radioterapie recidivujících tumorů v rozsahu dle stadia onemocnění
  5. Germinální tumory: v rozsahu dle příslušného protokolu (samostatně nebo po CHT)
  6. High-grade gliomy: recidivující tumory po předchozí radioterapii, primárně v nepříznivých lokalizacích u vybraných pacientů
  7. Chordomy, chondrosarkomy: pooperační/radikální radioterapie
  8. Sarkomy měkkých tkání (v nepříznivých lokalizacích) – v rozsahu dle příslušného protokolu
  9. Ewingův sarkom (v nepříznivých lokalizacích): v rozsahu dle příslušného protokolu
  10. jakékoliv další tumory indikované multidisciplinárním týmem (estesioneuroblastom, neuroblastom, nefroblastom, maligní lymfomy a další)

Toxicita a rizika současné terapie

Vzhledem k vynikajícím léčebným výsledkům dosahovaným komplexní onkologickou léčbou jsou zásadní ne akutní, ale pozdní nežádoucí účinky. Očekávané vedlejší efekty radioterapie závisí na ozářené oblasti a aplikované dávce.

Riziko pozdních následků trvale stoupá s odstupem od prodělané radioterapie a nedosahuje plateau.

Většina závažných nežádoucích účinků není (jakmile vzniknou) kauzálně léčebně ovlivnitelná, o to více je důležitá jejich prevence.

Za určitých okolností může být radioterapie z léčby úplně vynechána (tak je tomu například u většiny dnešních protokolů pro léčbu ALL), případně může být oddálena s cílem snížit její toxicitu. Tak je tomu dnes u dětí s nádory centrálního nervového systému pod 3 roky věku. Toxicitu radioterapie snižují i moderní ozařovací techniky.

Přehled nejzávažnějších pozdních nežádoucích účinků radioterapie:

1) Kardiotoxicita

Kardiotoxicita již v průběhu radioterapie je vzácná. Projevuje se zpravidla perikardiálním výpotkem nebo konstriktivní perikarditidou.

Častějším projevem nežádoucích účinků radioterapie je poškození endotelu koronárních artérií se zvýšeným rizikem vzniku ischemické choroby srdeční. Typicky se s ním setkáváme u pacientů léčených pro mediastinální lymfomy nebo sarkomy hrudníku.

2) Pneumotoxicita

Pneumonitida způsobená radioterapií je spojena s vysokou morbiditou i mortalitou. Její incidence je u dětské populace nižší než u dospělých – u pacientů s Hodgkinovým lymfomem nebo sarkomy hrudní stěny je popisována u 8-9%. Kromě chemoterapeutických režimů s bleomycinem je prokázána rostoucí incidence se zvyšujícím se V24, viz obrázek níže (literatura 2)

3) Endokrinologické nežádoucí účinky

S těmito nežádoucími účinky se setkáváme v případě, že je významnou dávkou ozářen hypothalamus, hypofýza, štítná žláza nebo gonády, přičemž hypothalamus je vůči záření citlivější než hypofýza.

Deficit růstového hormonu (GHD) se vyskytuje již od nízkých dávek záření – jeho incidence vzrůstá s dávkou vyšší než 27 Gy na oblast krania. I přes léčbu růstovým hormonem, který je dnes standardem léčby v případě prokázaného deficitu, může být dosažená výsledná výška nižší.

Velmi často jsou pozorovány také deficit TSH, zvýšení prolaktinu, deficit tvorby testosteronu a další. Vztah věku v době radioterapie, dávky na oblast hypothalamu a hypofýzy a incidence hormonálních abnormalit u lokalizované radioterapie v níže uvedeném grafu (literatura 3).

Poruchy štítné žlázy jsou časté po radioterapii na oblast lymfatických uzlin krku (u dětí s maligními lymfomy) nebo po spinální radioterapii u dětí s nádory centrálního nervového systému.

4) Poruchy růstu

Po radioterapii se v ozařovaném poli v závislosti na dávce může objevit hypoplazie, případně porucha růstu kostí a měkkých tkání. Následky jsou asymetrický růst ozařované oblasti, skolióza a nižší výsledný vzrůst v dospělosti.

Na nižší dosažené výšce se kromě poruchy růstu podílí také endokrinologické abnormality uvedené výše.

5) Gonadální dysfunkce a fertilita

Fertilita je zachována u ozáření ovarií dávkou do 2,5 Gy u 52% dětských pacientek, se zvyšující se dávkou rychle klesá – při dávkách již 10 Gy je fertilita zachována pouze u cca 3% pacientek.

Dávky nad 10 Gy na oblast dělohy signifikantně zvyšují riziko mrtvorozeného plodu nebo předčasného porodu. Neliší se však výskyt vývojových vad u plodů onkologicky léčených matek ve srovnání se zdravou populací.

U mužů již velmi nízká dávka 2-3 Gy na oblast varlat způsobuje trvalou azoospermii. Hypoandrogenismus je pozorován při ozáření varlat u prepubertálních chlapců dávkou vyšší než 24 Gy.

6) Ledviny a močové cesty

Radioterapie ve střední dávce > 20 Gy na oblast ledvin může způsobit tubulární poškození a hypertenzi způsobenou stenózou renálních artérií.

7) Poruchy smyslových funkcí

Katarakta se vyskytuje již po ozáření oční čočky velmi malými dávkami (od 0,8 Gy), nelze vyloučit ani absenci prahové dávky. Riziko retinopatie stoupá od dávky 45 Gy, není popisováno při dávkách pod 25 Gy standardní frakcionací. Toleranční dávky optického nervu a chiasmatu jsou naproti tomu vyšší – riziko poškození je při dávkách menších než 55 Gy méně než 3%.

Zhoršení sluchu vzniká následkem podání ototoxické chemoterapie, radioterapie, ale je popisováno také ve vztahu k zavedení shuntu. Jeho riziko stoupá s klesajícím věkem v době radioterapie (vyšší je u dětí mladších tří let) a se stoupající dávkou záření (od dávek 35-40 Gy). Po radioterapii se objevuje s odstupem let a má tendenci se u části pacientů v čase dále zhoršovat.

Změny nebo ztráta vnímání chutí nebo ztráta čichu jsou popisovány poměrně často, nejsou však jasné prahové dávky pro jednotlivé smyslové vjemy.

8) Poruchy neurokognitivních funkcí a psychosociální nežádoucí následky terapie

Psychosociální a kognitivní problémy po prodělané léčbě dětské malignity jsou velmi časté a vyskytují se až u 40 % pacientů. Míru poškození neurokognitivních funkcí ovlivňuje věk v době léčby (nejzávažnější u dětí pod 3 roky věku) a konkomitantní léčba (neurochirurgická, eventuálně chemoterapie), zásadní je ale také aplikovaná dávka záření a anatomická oblast mozku. Za zvláště důležité jsou považovány oblasti hippokampů a temporálních laloků, poslední práce však ukazují významnou korelaci dávek, které obdrží cerebellum, a snížením kognitivních funkcí.

Na obrázku je ilustrován vztah věku a dávky na jednotlivé orgány a pravděpodobností snížení kognitivních funkcí (zde pro pacienty ozařované pro meduloblastom) (literatura 7).

Dopad na konkrétní oblast kvality života se liší dle ozářené oblasti mozku (např. ozáření temporálního laloku ovlivňuje více emocionální stránku než ozáření frontálního laloku) a také vykazuje závislost na dávce. Zhoršení celkového fyzického zdraví je popisováno u 12-27% pacientů, zhoršení kvality života v oblasti sociální pozoruje 23-37% pacientů ozářených na oblast CNS v dětství (literatura 6).

9) Sekundární malignity

Jsou významnou součástí pozdní mortality u dětských onkologických pacientů. Nejčastějšími sekundárními maligními nádory (SMN) jsou nádory centrálního nervového systému, prsu, štítné žlázy, kostí a sekundární leukémie.

Sekundární solidní nádory po radioterapii jsou závislé na dávce radioterapie a věku, ve kterém radioterapie proběhla. Riziko sekundárních solidních nádorů na rozdíl od sekundárních leukémií s odstupem od radioterapie trvale stoupá, SMN se objevují po deseti, dvaceti i více letech od primární diagnózy (literatura 4).

Prognóza SMN se dnes výrazně zlepšila a v řadě případů se blíží prognóze de novo diagnostikovaných nádorů. Díky tomuto zlepšení se ale stále častěji setkáváme s novým fenoménem – rozvojem následných (terciárních) malignit.

Literatura

1. Kepák T., Pozdní následky onkologické léčby v dětském věku – potřeba multidisciplinární spolupráce, dostupné na http://zdravi.euro.cz/clanek/postgradualni-medicina/pozdni-nasledky-onkologicke-lecby-v-detskem-veku-potreba-multidi-414593

2. Hua Ch., Hoth K. et al. INCIDENCE AND CORRELATES OF RADIATION PNEUMONITIS IN PEDIATRIC PATIENTS WITH PARTIAL LUNG IRRADIATION, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 September 1; 78(1): 143–149. doi:10.1016/j.ijrobp.2009.07.1709.

3. Greenberger B., Pulsifer MB et al. Clinical Outcomes and Late Endocrine, Neurocognitive, and Visual Profiles of Proton Radiation for Pediatric Low-Grade Gliomas. Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 89, No. 5, pp. 1060e1068, 2014, http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2014.04.053

4. Mertens AC, Liu Q et al. Cause-Specific Late Mortality Among 5-Year Survivors of Childhood Cancer: The Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 2008;100: 1368 – 1379

5. Bass JK, Hua Ch-H et al. Hearing Loss in Patients Who Received Cranial Radiation Therapy for Childhood Cancer. J Clin Oncol 34:1248-1255. DOI: 10.1200/JCO.2015.63.6738

6. Armstrong GT, Jain N. et al. Region-specific radiotherapy and neuropsychological outcomes in adult survivors of childhood CNS malignancies. Neuro-Oncology 12(11):1173–1186, 2010. doi:10.1093/neuonc/noq104

7. Merchant T, Schreiber JE et al. 1.Critical Combinations of Radiation Dose and Volume Predict Intelligence Quotient and Academic Achievement Scores After Craniospinal Irradiation in Children With Medulloblastoma. Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol 90 , Issue 3 , 554 – 561, http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2014.06.058

Možnosti zlepšování výsledků

Léčebné výsledky dosahované v pediatrických protokolech jsou excelentní. Radioterapie by se měla ubírat cestou minimalizace dávek na kritické struktury za současného zajištění dostatečné dávky v cílovém objemu. Jednou z cest je zahrnutí protonové terapie do léčby dětských pacientů.

Přednosti protonové terapie

Protony vykazují charakteristický tvar hloubkového rozložení dávky. Na rozdíl od fotonů, které předávají maximum energie na povrchu a s hloubkou jejich energie klesá, protony předávají tkáni při svém průchodu jen malou část energie. Těsně před koncem dráhy protonu tkáň absorbuje většinu energie, dochází k prudkému růstu dávky a následnému prudkému poklesu k nule. Tato oblast se nazývá Braggův pík. Hloubka, ve které vzniká Braggův pík, je dána energií protonů (energie je mezi 70 a 230 MeV a maximální hloubka přibližně 30 cm).

Dochází tedy k šetření tkáně jak „před nádorem“ (z pohledu zdroje záření), tak zejména za ním. Tím je možné aplikovat předepsanou dávku do cílového objemu za současného šetření zdravých tkání (ve srovnání s fotonovým zářením), zlepšit toxicitu a tím i kvalitu života pediatrického pacienta. Zejména se předpokládá, že procento nádorů indukovaných zářením po protonové radioterapii výrazně poklesne, protože procento ozářené zdravé tkáně výrazně klesá ve srovnání s fotonovou terapií.

Na obr. níže je pro ilustraci srovnána dávková distribuce (protony nahoře, fotony dole) u ozáření kraniospinální osy.

Obr.: Srovnání dávkové distribuce pro ozařování kraniospinální osy protonovou a fotonovou radioterapií. Na řezech plánovacího CT je ukázána dávková distribuce v normální a zdravé tkáni. Na sagitálních řezech je patrné, že dávka je při protonové radioterapii omezena pouze na páteřní skelet, zatímco fotony dodávají dávku i na mediastinum a srdce.

Předpokládaný přínos protonové terapie v rámci navrhovaného protokolu PTC

Léčebné protokoly PTC se neliší od obecně používaných pediatrických protokolů a přínos protonové terapie vyplývá z fyzikálních principů léčby. Protonová terapie potenciálně:

  1. Snižuje incidenci sekundárních malignit
  2. Snižuje množství růstových abnormalit
  3. Snižuje výskyt hormonálních dysfunkcí
  4. Snižuje výskyt kognitivních poruch
  5. Snižuje výskyt akutních nežádoucích účinků, jako je radiační mucositis, pneumonitis a gastroenteritis

Reference

Příklady některých publikací:

1. Fuss, M. H., Hug, E. B., Schaefer, B. S., Nevinny-Stickel, M., Miller, D. W., Slater, J. M., et al. (1999). Proton radiation therapy (PRT) for pediatric optic pathway gliomas: comparison with 3D planned conventional photons and a standardphoton technique. International Journal of Radiation Oncology, Biology and Physics, 45, 1117-1126.

2. Kirsch, D. G., & Tarbell N. J. (2004). New technologies in radiation therapy for pediatric brain tumors: the rationale for proton radiation therapy. Pediatric Blood & Cancer, 42, 461-464.

3. Lee, C. T., Bilton, S. D., Famiglietti, R. M., Riley, B. A., Mahajan, A., Chang, E. L., et al. (2005). Treatment planning with protons for pediatric retinoblastoma, medulloblastoma, and pelvic sarcoma: How do protons compare with other conformal techniques? International Journal of Radiation Oncology and Biology, 63, 362-372

4. Merchant, T. E., Hua, C.-H., Shukla, H., Ying, X., Nill, S., & Oelfke, U. (2008). Proton versus photon radiotherapy for common pediatric brain tumors: Comparison of models of dose characteristics and their relationship to cognitive function. Pediatric Blood & Cancer, 51, 110-117

5. Miralbell, R., Lomax, A., Cella, L., & Schneider, U. (2002). Potential reduction of the incidence of radiation induced second cancers by using proton beams in the treatment of pediatric tumors. International Journal of Radiation Oncology, Biology and Physics, 54, 824-829.

6. Yuh, G. E., Loredo, L. N., Yonemoto, L. T., Bush, D. A., Shahnazi, K., Preston, W., et al. (2004). Reducing toxicity from craniospinal irradiation: Using proton beams to tread medulloblastoma in young children. Cancer Journal, 10, 386-390.

7. MacDonald SM, Trofimov A, Safai S, Adams J, Fullerton B, Ebb D, Tarbell NJ, Yock TI. Proton radiotherapy for pediatric central nervous system germ cell tumors: early clinical outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Jan 1;79(1):121-9. Epub 2010 May 6.

8. Haibo L., Ding X et al. Supine Craniospianl Irradiation Using a Proton Pencil Beam Scanning Technique Without Match Line Changes for Field Junctions. Int J Radiation Oncol Biol Phys , Volume 90 , Issue 1 , 71 – 78, http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2014.05.029

9. Grant SR, Grosshans DR et al Proton versusu conventiona radiotherapy for pediatric salivary gland tumors: Acute toxicity and dosimetric characteristics. Radiotherapy and Oncology , Volume 116 , Issue 2 , 309 – 315, http://dx.doi.org/10.1016/j.radonc.2015.07.022

10. Greenberger B., Pulsifer MB et al. Clinical Outcomes and Late Endocrine, Neurocognitive, and Visual Profiles of Proton Radiation for Pediatric Low-Grade Gliomas. Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 89, No. 5, pp. 1060e1068, 2014, http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2014.04.053