Menu
CZE
Infolinka +420 222 999 000

Nádory zažívacího traktu

Karcinom jícnu a gastroezofageální junkce

Taktika léčby zářením

Určení cílového objemu při ozařování jícnu vychází z několika specifik:
  • Primární nádor (spinocelulární karcinom i adenokarcinom) se dominantně šíří lymfatickou cestou. Šíření per continuitatem je longitudinální i radiální.
  • U nádorů jícnu přerůstajících do submukózy, tzn. od stádia Ib prudce vzrůstá riziko postižení regionálních lymfatických uzlin v době diagnózy a to na 47% a více.
  • Specifická anatomie lymfatické drenáže v submukóze jícnu, která není segmentální, umožňuje longitudinální šíření na větší vzdálenosti, než nádorové buňky dosáhnou první tributární uzlinu. Tributární oblasti jsou obtížně definovatelné a rozsáhlé.
  • Některé lymfatické cévy dosahují přímo ductus thoracicus bez filtrace uzlinou.
  • Residuální postižení uzlin v resekátu po neoadjuvantní radioterapii je prognostikátor relapsu a přežívání (1,2). Proto správné zařazení rizikových uzlinových oblastí do ozařovaného objemu je důležité pro předoperační i samostatné ozařování jícnu.
Z uvedených příčin zahrnuje cílový objem při radikálním ozařování:
  • Oblast primárního nádoru (případně anastomózy při pooperačním ozařování) s oblastmi potenciální radiální a longitudinální invaze.
  • Oblasti prokazatelně postižených lymfatických uzlin.
  • Rozsáhlé lymfatické oblasti v riziku postižení – tzv. „elektivní ozařování lymfatik“.

Právě elektivní ozařování lymfatik je okolnost, která je základem problematiky ozařování nádorů jícnu.

V klinických studiích, které prokázaly účinnost radiochemoterapie, byly v rámci elektivního ozařování lymfatik zahrnuty různé oblasti. Podle současného konsenzu je přínosné zahrnout do objemu všechny oblasti, které jsou v riziku nad 15-20%. Rizika postižení lymfatických oblastí v závislosti na lokalizaci primárního nádoru v jícnu byla popsána v několika studiích na základě nálezů z lymfadenektomie(3,4,5). V kvantifikaci rizik jsou patrné výrazné rozdíly. Referované rozdíly svědčí o určité nejistotě v klasifikaci rizik a o nehomogenitě klinických stádií v hodnocených souborech, které zahrnovaly převážně spinocelulární karcinom. Naproti tomu ale mezi adenokarcinomem a spinocelulárním karcinomem jednoznačný rozdíl v riziku postižení lymfatických oblastí nebyl prokázán (6).

Rozložení rizik podle úseků postižení jícnu v největším referovaném souboru je schematicky zobrazeno na obr. 1. Z rozložení rizik je patrné, jak rozsáhlý objem elektivní ozáření lymfatik v riziku nad 15% vyžaduje. Obecně také lze aplikovat pravidlo zahrnutí 2 sousedních etáží do ozařovaného objemu. Tzn. u nádorů středního hrudního úseku bude v objemu zahrnuta rozsáhlá uzlinová oblast od krčních po horní abdominální uzliny.

Obr. – riziko postižení uzlinových oblastí v závislosti na primární lokalizaci nádoru

Blízkost radiosenzitivních orgánů – plic, srdce, míchy, jater, ledvin případně štítné žlázy a složitý geometrický tvar ozařovaného objemu zásadně komplikují dosáhnout účinnou terapeutickou šíři. Rizika pozdních nežádoucích efektů, které mohou vyústit do selhání příslušného orgánu jsou zásadní. Limitní integrální dávky nebo maximální dávky na příslušné orgány („dose constraints“) jsou uvedené v tabulce:

Tabulka – závazné „dose constraints“ pro ozařování nádorů jícnu.

OrgánMaximální integrální dávka daná objemem ozářeného orgánu Maximální integrální dávka v orgánu daná svou výší
PlíceV20Gy < 37%Dmean < 20 Gy
SrdceV33Gy < 60%
MíchaV5% < 50 Gy
JátraDmean < 23 Gy
LedvinyDmedian < 17 Gy
Jícen mimo ozařovaný objemCelá cirkumference pod 60 Gy

Limity současné terapie zářením – technické a biologické aspekty

Standardní předoperační ozáření lokalizovaného nádoru jícnu do celkové dávky 50 Gy ve 25 frakcích včetně elektivního ozáření lymfatik v riziku na 15% fotonovou terapií je obtížné a vyžaduje techniku IMRT. Geometrický tvar ozařovaného objemu je složitý a zahrnuje mnoho konkavit. I s využitím IMRT je obtížné dose constraints uvedené v tabulce dodržet. Při navyšování dávky až do celkové dávky 70 Gy na oblasti prokázaného postižení (mimo objemy elektivního ozáření) je obtížnost i při použití technik IMRT ještě naléhavější.

Toxicita a rizika současné terapie

Radiochemoterapie nádorů jícnu přináší obvyklé akutní a pozdní nežádoucí efekty. Závažnost obou stoupá v podmínkách předoperačního přístupu. Časování chirurgického výkonu 4-6 týdnů po skončené radiochemoterapii poskytuje krátké období na restituci akutních nežádoucích efektů. Rizikem pak je odklad výkonu nebo navození trvalé neschopnosti resekční výkon podstoupit. Výkon typu thorakotomie a mediastinální lymfadenektomie má v pooperačním období určité nároky na kardiorespirační kapacitu, která může být narušena při rozvoji chronických toxických efektů a to s maximem právě v pooperačním období.

Při využití standarních technik fotonového ozařování (IMRT, 3DCRT) je riziko jakýchkoliv komplikací až 75%.

Akutní nežádoucí efekty zahrnují zejm. transientní ezofagitidy s poruchou polykání a následnou poruchou nutrice, potenciální až s refrakterní kachexií. Další běžné akutní nežádoucí efekty jsou dysfagie různého stupně, slizniční krvácení, leukopenie a trombocytopenie. V rozsáhlejších studiích byla jakákoliv akutní toxicita stupně 3-4 v 50-66% nemocných. Zásadní komplikace, která jednoznačně vylučuje další chrirugický výkon je perforace jícnu.

Chronické nežádoucí efekty zahrnují nejběžněji jícnovou stenózu, s rizikem až 60%. Dilatace nebo zavádění stentu (tzn. po samostatné radiochemoterapii) jsou nezbytné v 15-20%. Plicní chronické nežádoucí efekty byly popsány s rizikem až 18% a manifestují se jako poradiační pneumonitida s následným rozvojem plicní fibrózy a funkčním omezením. V pooperačním období (po thorakotomii) rozvoj pneumonitidy závažná komplikace s potenciálně fatálními důsledky.

Riziko zejm. chronických nežádoucích efektů záření je v jasné souvislosti s dodržování výše uvedených „dose constraints“. Podle nárůstu rizik lze stanovit různé limitní integrální dávky u orgánů.

Např. u plic je referován nárůst rizika chronických komplikací, pokud ozářený objem V10Gy přesáhne 40% objemu plic – riziko 8% vers. 35% (při ozařování nádorů jícnu). Podobně limitujícím orgánem je mícha, kde rizika souvisí nejen s integrální dávkou ale i s lokálními maximy („hotspot“). Statistika nežádoucích efektů charakteru radiační myelitidy přirozeně k dispozici není.

Přednosti protonové terapie, dosažené výsledky s protonovou terapií

Aplikace protonového ozařování v rámci konsenzuálního protokolu terapie nádorů jícnu již byla ověřována na několika pracovištích ve světě, zejm. v Japonsku a USA. Publikované práce zahrnují řádově desítky léčených nemocných, tzn. publikace jsou na úrovni studií fáze II, ojediněle na úrovni studií fáze III. Lze odvodit některé závěry:

  • Protonová terapie umožňuje do standardního cílového objemu aplikovat standardní dávky do 70 Gy, pravděpodobně i vyšší. Jsou referovány i maximální dávky 98 Gy, medián dávky ve studii 79 Gy(6).
  • Protonová terapie lze bezpečně aplikovat se standardní konkomitantní chemoterapií. Bezpečnost terapie je dokumentována recentní, zatím nejrozsáhlejší studií u 62 nemocných (7).
  • Účinnost ozařování je ve srovnání s fotonovou terapií stejná (non-inferiority), pravděpodobně i vyšší (kupř. 89% dosažení kompletní regrese, pětileté přežívání přes 20%-30%), (superiority) (6,8,9). Přirozeně srovnání randomizovanou studií není (pravděpodobně z etického hlediska nikdy nebude).
  • Toxicita ozařování je nižší, chronická toxicita vyšších stupňů cca do 10%. Souvisí to podle očekávání s dosažením výrazného podkročení „dose constraints“, integrální dávky na rizikové orgány jsou 30%-50% ve srovnání s technikami fotonového ozáření identického objemu. Komparativní studie realizovaných ozařovacích plánů prokazuje u rizikových orgánů vysoce signifikantní rozdíly v integrálních dávkách(10-13).
  • Protonová radioterapie přestavuje nižší celkovou zátěž a lze aplikovat i u starších nemocných(14).
  • Příznivé parametry protonového ozařování umožní alterovat standardní frakcionační režimy (hypofrakcionace, concomitant boost(9)) a bezpečně zkrátit celkovou dobu ozařování. Bezpečnost hyperfrakcionačního režimu s dávkami do 3,6 Gy/frakce byla prokázána(15).

Následující obrázek a tabulka jsou příkladem ozařovacího plánu a dávkové distribuce na jednotlivé orgány.

Obr: Příklad plánu: (a) fotonová IMRT; (b) protonová IMPT; (c) DVH (histogram dávka-objem) pro protonový plán.

Jak je zřejmé z uvedených CT řezů, je na zdravou tkáň (mícha, mediastinum) při protonové terapii aplikována významně nižší dávka a plíce jsou prakticky plně chráněny před ozářením.

Tabulka: Dávka na jednotlivé struktury/orgány

IMRT (fotony)IMPT (protony)
Cílový objem (nádor jícnu)50 Gy (100%)50 Gy (100%)
Plíce (Dmean)20,7 Gy (41%)2,99 Gy (5,9%)
Mícha (Dmax)47,4 Gy (94%)33,0 Gy (66%)
Srdce (Dmean)29,9 Gy (59,8%)18,42 Gy (26%)
Játra (Dmean)21.4 Gy (42%)2,38 Gy (4.7%)

Reference

1. Meredith K.L., Weber J.M., Turaga K.K., Siegel E.M. Pathologic response after neoadjuvant therapy is the major determinant of survival in patients with esophageal cancer. Ann. Surg. Oncol. 2010; 4: 1159-67

2. Chirieac L.R., Swisher S.G., Ajani J.A., Komaki R.R. Posttherapy pathologic stage predicts survival in patients with esophageal carcinoma receiving preoperative chemoradiation. Cancer 2005; 103:1347-55

3. Akiyama H. et al. Principles of surgical treatment for carcinoma of the esopahagus: Analysis of lymphnode involvement. Ann. Surg. 1981; 194:438

4. Chen J., Suoyan L., Pan J., Zheng X. et al. The pattern and prevalence of lymphatic spread in thoracic oesophageal squamous cell carcinoma. European Journal of Cardio-thracic Surgery 2009; 36: 480-486

5. Sharma S. et al. Patterns of lymph-node metastasis in 3-field dissection for carcinoma in the thoracic oesopahgus Surg. Today 1994; 24:410

6. Mizumoto M., Sugahara S., Nakayama H., Hashii H. et al. Clinical results of proton-beam therapy for locoregionally advanced esophageal cancer Strahlenther. Onkol. 2010; 186:482-488

7. Lin S.H., Komaki R., Liao Z., Wei C. et al. Proton beam therapy and concurrent chemotherapy for esophageal cancer Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012; 83:345-351

8. Sugahara S., Tokuuye K., Okumura T., Nakahara A. et al. Clinical results of proton beam therapy for cancer of the esophagus Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005; 61:76-84

9. Mizumoto M., Sugahara S., Okumura T., Hashimoto T. et al. Hyperfractionated concomitant boost proton beam therapy for esophageal carcinoma Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011; 81:e601-606

10. Welsh J., Gomez D., Palmer M.B., Riley B.A. et al. Intensity-modulated proton therapy further reduces normal tissue exposure during definitive therapy for locally advanced distal esophageal tumors: a dosimetric study Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011; 81:1336-42

11. Welsh J., Gomez D., Palmer M.B., Riley B.A. et al. Intensity-modulated proton therapy further reduces normal tissue exposure during definitive therapy for locally advanced distal esophageal tumors: a dosimetric study Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011; 81:1336-42

12. Chang J.Y., Heng Li, Zhu R., Liao Z. et al. Clinical implementation of intensity modulated proton therapy for tharacic malignancies Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2014; 90:809-818

13. Ishikawa H., Hashimoto T., Moriwaki T., Hyodo I. et al. Proton beam therapy combined with concomitant chemotherapy for esophageal cancer Anticancer Res. 2015; 35:1757-1762

14. Ono T., Nakamura T., Azami Y., Yamaguchi H. et al. Clinical results of proton beam therapy for twenty older patients with esophageal cancer Radiol. Oncol. 2015; 49:371-378

15. Koyama S., Tsujii H. Proton beam therapy with high-dose irradiation for superficial and advanced esophageal carcinomas Clin. Cancer Res. 2003; 9:3571-7

Karcinom anu

Léčebná strategie

Konkomitantní chemoradioterapie je standardní modalita léčby karcinomu anu. Onemocnění má vysokou kurabilitu, díky kombinaci rozsáhlého ozařovaného objemu, konkomitantní chemoterapie a celkové dávky záření. Riziko časných i pozdních nežádoucích účinků je ale vysoké. U více než třetiny nemocných se vyvíjí akutní toxicita 3. nebo 4. stupně.

Limity současné terapie zářením – technické a biologické aspekty

V současné době jsou nemocní s karcinomem anu léčeni technikou IMRT. Nevýhodou této techniky nadále zůstává vysoké zatížení kůže a podkoží, močového měchýře, rektosigmoidea a kliček tenkého střeva. Další nevýhodou je vysoká integrální dávka záření aplikovaná při použití této techniky. Důsledkem je vysoká míra akutní toxicity léčby, zejména akutní kožní reakce, akutní gastrointestinální a genitourinární toxicita, vlivem konkomitantní chemoterapie i toxicita hematologická. Pozdní nežádoucí efekty souvisí převážně s fibrotizací perianální oblasti, třísla a dalších přilehlých tkání. Spočívá v dysfunkci dna pánevního a svěračů, vaginálních stenózách, deformaci a dysfunkci zevních genitálií a obstrukci v tříselné oblasti.

Použití protonové terapie v léčbě nádorů anu

Léčba nádorů anu se v protonových centrech ve světě postupně zavádí. Důvodem je možnost redukovat integrální dávku v celé pánevní oblasti, tzn. zatížení kůže, podkoží, močového měchýře, genitálií, rektosigmatu a tenkého střeva zářením. Dozimetrické studie byly publikovány.

Možnost redukce toxicity je významná a to zvláště v konstelaci kdy toxicita je dlouhodobý limitující problém a kdy vývoj technik fotonové radioterapie IMRT přinesl ve srovnání s předchozími technikami 3 DCRT jen malý posun a v některých případech dokonce i zvýšení integrálních dávek.

Pro indikaci protonové léčby u nádorů anu oblasti viz například: Scripps proton therapy center, San Diego – http://www.scripps.org/services/cancer-care__proton-therapy/conditions-treated__proton-therapy-for-gastrointestinal-cancers

Taktika léčby zářením

  • U nádorů anu ozařujeme 2 objemy technikou SIB (simultánního integrovaného boostu) na 2 dávkových úrovních:
  • Objem elektivně ozařovaných spádových lymfatik skupin: Perirektální, presakrální, zevní, vnitřní a společné ilické, inguinální. Tento objem spádových lymfatik vytváří rozsáhlou konkavitu centrální pánve.
  • Objem primárního nádoru s lemem a objem makroskopicky patrného postižení lymfatických lymfatických uzlin s lemem.

Nároky na dávkové rozložení u dané techniky a geometrická konstelace lze ideálně řešit při dozimetrii protonového záření. Umožňuje se významná redukce dávek na kritické pánevní struktury.

Jedná se zejména o redukci dávek na:

  • Močový měchýř
  • Tenké střevo
  • Kůži a podkoží
  • Vaginu
  • Bulbus penis
  • Kostní dřeň pánve

Následující obrázky a tabulka jsou příkladem ozařovacího plánu a dávkové distribuce v pánvi při protonovém a fotonovém ozařování.

Obr.: Příklad plánu: a) Izodózní plány protonové radioterapie IMPT a fotonové radioterapie IMRT ve 2 řezech CT.

b) DVH histogramy dávka-objem pro IMPT a IMRT.

Tabulka: Specifikace dávek na jednotlivé struktury/orgány

Orgán v rizikuSpecifikace dávkyDávka IMPT (Gy)Dávka IMRT (Gy)
Močový měchýřDmean13,9537,00
Tenké střevoDmean8,5526,24
Bulbus penisDmean22,9244,39
55,5253,54
Colon sigmoideumDmean18,4738,68
Rektum *Dmean44,0043,16
Dmean54,8454,60
Kostní dřeň v oblasti pánve, sakra a proximální třetiny femorůDmean18,00>35

* Významná část je zahrnuta v PTV

Dozimetrické výsledky, výhody

Protonová radioterapie jednoznačně dosahuje u požadovaných dávek a ozařovaných objemů signifikantní výhodu na průměrných orgánových dávkách a v dávkách na určené kvantily podle požadovaných dose constraintů. Orgánové dávky lze snižovat na méně než polovinu. (Dávková maxima v orgánech jsou daná obvyklým zahrnutím části orgánu od ozařovaného objemu, což je v případě střeva jev kompenzovaný jeho proměnnou polohou).

Indikace protonové radioterapie dle protokolů PTC jsou:

  • Invazivní spinocelulární ca anu
  • Invazivní spinocelulární ca anu po excizní biopsii (neradikálním výkonu)

Klinická manifestace výhod protonové terapie

U nemocných zatím léčených v PTC Praha pozorujeme následující výhody ve srovnání s vlastními zkušenostmi u fotonového ozařování:

  • Protonová radioterapie probíhá ambulantně.
  • Je možné aplikovat standardní konkomitantní chemoterapii CDDP+FU v ambulantním režimu.
  • Hematologická toxicita byla ojedinělá, zřejmě daná geneticky založenou intolerancí 5-FU.
  • Rozsah slizničních a kožních reakcí je menší, ostře ohraničený.
  • Není třeba opiátové analgézie.
  • Akutní nežádoucí efekty jsou plně reverzibilní.
  • Typické chronické nežádoucí efekty se zatím nerozvinuly.
  • Podle očekávání zatím byla vždy dosažena kompletní regrese.

Závěr

Výhody protonové radioterapie proti konvenční fotonové

Při srovnání konvenční a protonové RT je jasný profit ve snížení zátěže zdravých tkání a dodržení předepsaných dávek v cílovém objemu na 2 úrovních. U nádorů anu lze při aplikaci protonového záření využít výhodu zlepšené konformity i výhodu nízké integrální dávky mimo ozařovaný objem. Biologie nádorů anu nevyžaduje uplatnění výhody eskalace dávek. Technika ozařování SIB do určité míry využívá výhodu alterované frakcionace.

Pokud je zásadní problém radioterapie ca anu významná toxicita při vysokém kurativním potenciálu a dlouhodobém přežívání nemocných, je protonová radioterapie se všemi svými výhodami ideální řešení.

Reference

Ojerholm E, Kirk ML, Thompson RF, Zhai H, Metz JM, Both S, Ben-Josef E, Plastaras JP. Pencil-beam scanning proton therapy for anal cancer: a dosimetric comparison with intensity-modulated radiotherapy. Acta Oncol. 2015 Mar 3:1-9. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25734796.

Meyer J, Czito B., Yin F.F., Willett C. Advanced radiation therapy technologies in the treatment of rectal nad anal cancer: Intensity modulated photon therapy and proton therapy Clin. Colorectal Cancer 2007; 6:348-356

Meyer J.J., Willett C.G., Czito B.G. et al. Emerging role of intensity modulated radiation therapy in anorectal cancer Expert Rev. Anticancer Ther. 2008; 8:585-593

Glynne-Jones R., Lim F. Anal cancer: an examination of radiotherapy strategies, Int J Rad Oncol Biol Phys 2011; 79:1290-1301

Lin A., Ben-Josef E., Intensity-modulaed radiation therapy for the treatment of anal cancer, Clin. Colorectal Cancer 2007; 6:716-719

Anand A., Bues M., Rule W.G., Keole S.R. et al., Scanning proton beam therapy reduces normal tissue exposure in pelvic radiotherapy for anal cancer, Radiother. Oncol. 2015; 117:505-508

Andersen A.G., Casares-Magaz O., Muren L.P., Toftegaard J. et al., A method for evaluation of proton plan robustness towards inter-fractional motion applied to pelvic lymph node irradiation, Acta Oncologica 2015; 54:1643-1650

Primární hepatocelulární karcinom

Taktika léčby zářením

HCC sám o sobě je dostatečně radiosenzitivní, dávkami cca 50 Gy již lze navodit jeho regresi. Domnělá radiorezistence je totiž dána senzitivitou okolní jaterní tkáně, která znemožňoval aplikaci účinných dávek záření technikami standardně užívanými v předchozím mileniu. Vývoj technik IMRT, stereotaktické radioterapie a helikální tomoterapie umožnil aplikaci záření do přesně ohraničeného jednoho nebo více fokusů nádorové tkáně komplikovaného tvaru (včetně konkavit) za současného šetření obklopující zdravého jaterního parenchymu. Problematika radioterapie HCC je převážně v oblasti technické a v dostupnosti sofistikovaných metodik. Dostupnost metodik využitelných k terapii HCC je v ČR v současné době omezená. Stereotaktické techniky se provádějí na cca 5 pracovištích, je instalován 1 přístroj typu „cyber-knife“ a není žádný přístroj k aplikaci helikální tomoterapie. Radioterapii HCC lze v ČR indikovat pouze okrajově.

Dávkování radioterapie nemá standard. Je evidentní přirozená závislost vyšší dávka – vyšší efekt a to i v dávkách nad 70 Gy. Navíc různé sofistikované techniky včetně helikální tomoterapie neadherují k obvyklé frakcionaci 2 Gy/den(1) a celkové fyzikální dávky nelze jednoduše srovnávat. V reprodukovatelných studiích byly obvykle aplikovány dávky nad 50 Gy a při výpočtu biologického ekvivalentu se vychází z hodnoty a/b= 10 Gy (2).

I přes současné minimální využití představuje radioterapie HCC účinný nástroj zatím paliativní terapie. Rozvoj aplikačních technik posunuje radioterapii na úroveň radiochirurgie, přirozeně ale ne v rozsahu radikálních resekcí typu lobektomie nebo segmentektomie, pouze v rozsahu resekce jednotlivých ložisek.

Limity současné terapie zářením – technické a biologické aspekty

Hlavním toxickým rizikem radioterapie HCC je radiací indukované jaterní poškození – „RILD“ (Radiation Induced Liver Disease). To je limitující pro dávky záření a rozsah ozařovaného objemu. S ohledem na rizika nežádoucích efektů zejm. rozvoje RILD byl pro indikaci ozařování HCC a dávkování (v rozmezí 40-60 Gy) vytvořen jednoduchý model vycházející z podílu zachované nepostižené jaterní tkáně a současně z funkčního testu retence indocyaninové zeleně (ICG) (3).

Limit radioterapie HCC spočívá v poměru ozářené a neozářené jaterní tkáně (tolerance jaterní tkáně je pouze do 30 Gy), tzn. je závislý na způsobu aplikace a typu záření. Dosažený rozdíl dávek v nádoru vers. jaterní tkáni musí být výrazný 70 Gy ves. 30 Gy.

  • Účinnost současné terapie HCC
  • Resekčními výkony se u HCC dosahuje pětiletého přežívání 30%-70%. Podíl rekurencí v 5 letech ale dosahuje 70%.
  • Transplantací jater, pokud je indikována podle Milánských kritérií (což v ČR je vždy) se dosahuje ve 4 letech přežívání 85% a přežívání bez rekurence 95%.
  • Kombinací lokálních ablačních metodik (chemoembolizace, RFA) lze dosahovat pětiletého přežívání přes 40% (za cenu výrazné toxicity), nicméně referované soubory jsou výrazně nehomogenní a obtížně srovnatelné.
  • Systémovou biologickou terapií se dosahuje mediánu přežívání do 1 roku (ve studii SHARP, která byla podkladem pro registraci sorafenibu, je medián přežívání 10,7 měs.)
  • V radioterapii při fokální aplikaci dávek do 60-70 Gy a dosáhnout u 50% nemocných regrese nádorových ložisek a u dalších 40% nemocných stabilizace(4) Účinnost lokální terapie se odráží v parametru přežívání, jehož medián se po radioterapii bliží k 24 měsícům (5).

Všechna uváděná data potvrzují nesrovnatelnost léčebných výsledků a uplatnění výběrové bias. (K různým variantám terapie se vybírají nemocní podle rozsahu postižení.)

Toxicita a rizika současné terapie

Nežádoucí efekty chirurgických a konzervativních modalit jsou popsány v literatuře a nejsou limitující. U chemoembolizace představuje limit riziko chemické hepatitidy, závislé na užitém materiálu a rozsahu embolizace. Při rozsáhlém výkonu přesahuje 50%. Toxicita biologické terapie je limitující a toxické projevy (hypertenze, průjmy, kožní změny). V léčbě HCC je riziko jaterní toxicity ve formě indukované polékové hepatitidy, které přesahuje 50%. Akutní toxicita radioterapie HCC je málo významná a manifestuje se příznaky akutní radiační gastritidy a enteritidy. Chronická toxicita spočívá zejm. v RILD. (RILD není typický „late efect“ svou genezí spadá do „consequential late efect“)

Interval rozvoje RILD je 2 týdny – 4 měsíce po ozáření. Rizikový terén pro RILD představuje předchozí infekce hepatitidou B resp. antigenní pozitivita, preexistující cirhóza stádia Child-Pugh B a trombóza porty. Riziko rozvoje RILD je úměrné velikosti ozařovaného objemu, tzn. je úměrné rozsahu jaterního postižení. Současně je úměrné objemu zdravé jaterní tkáně s dávkou vyšší než 30 Gy(6).

Přednosti protonové terapie, dosažené výsledky s protonovou terapií

Protonové ozařování se uplatňuje v terapii HCC již přes 20 let (pracoviště v japonské Tsukubě od roku 1983), v širší míře přes 10 let. Maximum zkušeností pochází z Japonska, dále z USA. Počet léčených nemocných již dosahuje řádově tisíce. Počet publikací v imputovaném tisku přesahuje stovku. Publikované zkušenosti jsou na úrovni referencí o rutinní terapii, studií fáze III anebo studií fáze II u specifických variant HCC (kupř. trombóza v. cava). Protonové ozařování se uplatnilo jako účinný prostředek radiochirurgie. Referované zkušenosti lze charakterizovat:

  • Protonová terapie se u HCC uplatňuje jako účinná varianta cíleného ozařování jednoho nebo více nádorových ložisek, tzn. jako varianta radiochirurgie.
  • Protonové ozařování umožňuje bezpečnou aplikaci dávek až v rozmezí 70-80 Gy v nádorovém ložisku (7).
  • Protonové záření lze bezpečně aplikovat v různých frakcionačních režimech od normofrakcionace 2 Gy/den po jednorázové ozáření 24 Gy. Nejvíce užívané frakce byly v rozmezí 3-6 Gy(8,9).
  • Efekt terapie ani toxicita nejsou závislé na schématu frakcionace (7).
  • Protonové záření lze aplikovat v různých specifických situacích (trombóza v. cava inf., lokalizace v oblasti porta hepatis, přítomnost refrakterního ascitu, terén pokročilé cirhózy, starší nemocní aj.) (8, 10-13)
  • Protonové ozáření lze bezpečně opakovat (reiradiace) při lokalizaci v periferních oblastech jater a při dobré jaterní funkci (Child-Pugh skóre A) (14).
  • Účinnost protonového ozařování je relevantní chirurgickému výkonu (8) – pětileté přežívání dosahuje 56%, přežívání bez rekurence v 5 letech přes 80%. Medián přežívání přesahuje 4 roky. (Srovnatelnost s chirurgickým výkonem ale nemůže být, jde o výběrové bias. Indikace k výkonu je limitována málo rozměrným a specificky lokalizovaným nálezem, u protonového ozařování tento limit není.) (19)
  • Účinnost protonového ozařování je vyšší než u různých metodik fotonového ozáření (superiority, potvrzená i meta-analýzou)(15,20,21,22,23). Ověření randomizovanou studií chybí a pravděpodobně randomizovaná srovnávací studie nikdy nebude realizována.
  • Kritériem efektu jsou ukazatele přežívání a přežívání bez progrese nebo relapsu onemocnění. Hodnocení efektu v intencích RECIST kritérií se běžně nereferuje, není přínosné (16).
  • Toxicita protonového ozařování je minmální. Akutní toxicita ojediněle dosahuje st. 3, dominantní je toxicita gastrointestinální (vč. léčitelných ulcerací) a krvácení. V oblasti chronické toxicity není RILD v souvislosti s protonovým ozařováním referován (8).
  • Riziko toxicity narůstá při překročení obvyklého „dose constraint“ V30Gy<25%. Při protonovém ozáření je tento limit s rezervou dodržen (17,18).

Předpokládaný přínos protonové terapie aplikované v rámci navrhovaného protokolu PTC

V rámci navrženého protokolu terapie hepatomu v PTC navrhujeme:

  • Aplikovat protonové ozařování u lokalizovaných forem HCC ve formě radiochirurgie, tj. v jednorázovém ozáření např. 24 Gy/1 frakci. nástroj.
  • Užít protonové ozařování i paralelně s ostatními modalitami, kupř. při relapsu po chirurgickém výkonu.
  • Užít frakcionaci v rozmezí 3-6 Gy/d jako zatím nejvíce ověřenou a dosahovat celkové dávky >
  • Sledovat parametry bezpečnosti terapie resp. akutní a chronické nežádoucí efekty.

Závěr

Předpokládaný efekt protonové terapie je relevantní referencím z literatury a dostupnosti radioterapie v ČR:

  • efektivita relevantní chirurgickému výkonu v rozměru parametrů přežívání, tzn. po transplantaci nejúčinnější modalita
  • velmi příznivý profil toxicity
  • variabilita frakcionačních režimů, jež lze přizpůsobit různým potřebám
  • zdostupnění radioterapie u HCC, fotonové záření bylo zatím užíváno sporadicky.

Reference

Kim J.S., You C.R., Jang J.W., Bae S. et al., Application of helical tomotherapy for two case sof advanced hepatocellular carcinoma. Korean J. Intern. Med. 2011; 26:201-206

Park W.,Lim D.H., Paik S.W. et al., Local radiotherapy for patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Int. J. Radiat. Oncol., Biol. Phys. 2005; 61:1143-50

Cheng S.H., Lim Z.M., Chuang V.P. et al., A pilot study of free dimensional conformal radiotherapy in unresectable hepatocellular cancer Gastroenterol. Hepatol. 1999; 14:1025-1033

Chan L.C., Chiu S.K.W., Chan S.L., Stereotactic radiotherapy for hepatocellular carcinoma: Report of a local single centre experience, Hong Kong Med. J. 2011; 17:112-118

Hawkins M.A., Dawson L.A., Radiation therapy for hepatocellular carcinoma: From palliation to cure. Cancer 2006; 106:1653-1663)

Kim T.H., Kim D.Y., Park J.W. et al., Dose-volumetric parameters predicting radiation-induced hepatic toxicity in unresectable hepatocellular carcinoma patients treated with free-dimensional conformal radiotherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2007; 67:225-231

Mizumoto M., Okumura T., Hashimoto T., Fukuda K. et al., Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma: a comparison of three treatment protocols Int J Radiat Oncol Biol Phys.2011; 81:1039-45

Nakayama H., Sugahara S., Tokita M., Fukuda K., Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma: the University of Tsukuba experience, Cancer. 2009 Dec 1;115(23):5499-506

Hata M., Tokuuye K., Sugahara S., Tohno E. et al., Proton irradiation in a single fraction for hepatocellular carcinoma patients with uncontrollable ascites. Technical considerations and results., Strahlenther Onkol. 2007; 183:411-416

Mizumoto M., Tokuuye K., Sugahara S., Hata M. et al., Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus: report of three cases, Jpn J Clin Oncol.2007; 37:459-62

Mizumoto M., Tokuuye K., Sugahara S., Nakayama H. et al., Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma adjacent to the porta hepatis, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 71:462-7

Hata M., Tokuuye K., Sugahara S., Fukumitsu N. et al., Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma patients with severe cirrhosis, Strahlenther Onkol. 2006; 182:713-20

Hata M., Tokuuye K., Sugahara S., Tohno E. et al., Proton beam therapy for aged patients with hepatocellular carcinoma, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007; 69:805-12

Hashimoto T., Tokuuye K., Fukumitsu N., Igaki H., Repeated proton beam therapy for hepatocellular carcinoma, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 65:196-202

Skinner H.D., Hong T.S., Krishnan S., Charged-particle therapy for hepatocellular carcinoma, Semin Radiat Oncol. 2011; 21:278-86

Bush D.A., Kayali Z., Grove R., Slater J.D., The safety and efficacy of high-dose proton beam radiotherapy for hepatocellular carcinoma: a phase 2 prospective trial, Cancer 2011; 117:3053-9

Kawashima M., Kohno R., Nakachi K., Nishio T. et al., Dose-volume histogram analysis of the safety of proton beam therapy for unresectable hepatocellular carcinoma, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 79:1479-86

Li J.M., Yu J.M., Liu S.W., Chen Q. et al., Dose distributions of proton beam therapy for hepatocellular carcinoma: a comparative study of treatment planning with 3D-conformal radiation therapy or intensity-modulated radiation therapy, Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2009; 89:3201-6

Sugahara S., Oshiro Y., Nakayama H., Fukuda K., Proton beam therapy for large hepatocellular carcinoma, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 76:460-6

Kim J.Y., Lim Y.K., Kim T.H., Cho K.H. et al., Normal liver sparing by proton beam therapy for hepatocellular carcinoma: Comparison with helical intensity modulated radiotherapy and volumetric modulated arc therapy, Acta Oncol. 2015; 54: 1827-32

Qi W.X., Fu S., Zhang Q., Guo X.M., Charged particle versus photon therapy for patients with hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis, Radiother. Oncol. 2015; 114:289-295

Kalogeridi M.A., Zygogianni A., Kyrgias G., Kouvaris J. et al., Role of radiotherapy in the management of hepatocellular carcinoma: A systematic review. World Journal of Hepatology 2015; 7:101-102

Schlachterman A., Craft W.W. Jr., Hilgenfeldt E., Mitra A. et al., Current and future treatments for hepatocellular carcinoma, World Journal of Gastroenterology 2015; 21:8478-8491

Nádory pankreatu

Nádory pankreatu jsou diagnosou léčenou v protonových centrech ve světě. Důvodem je těsná blízkost kritických orgánů a nádoru, která obvykle při použití fotonových technik neumožňuje aplikaci dostatečných dávek při současném dodržení tolerančních dávek na kritické orgány. Kromě zvýšení lokální kontroly nemoci je cílem redukce pozdních nežádoucích účinků a důraz na kvalitu života nemocných.

Nádory pankreatu mají špatnou prognózu, naproti tomu ale nevypovídají nic o tom, jak dlouho nemocný s onemocněním žije a nic o možnostech ovlivnit jeho průběh. Možnosti se rozšiřují.

Navíc skupina nádorů pankreatu vůbec není homogenní. Cca 5% nádorů pankreatu tvoří neuroendokrinní tumory „NET“, jejichž prognóza je výrazně lepší a léčebné postupy zcela jiné. Majoritní skupina epiteliálních nádorů exokrinní části pankreatu zahrnuje také méně časté formy příslušné do skupiny cystických a mucinózních nádorů pankreatu. Tyto mají také lepší prognózu a některé jsou dokonce benigní. Otázky využití léčby zářením se k NET ani k cystickým nádorům nevztahují.

Současné možnosti léčby

Historicky má základní postavení v terapii lokalizovaných stádií ca pankreatu chirurgie – totální nebo parciální pankreatektomie. U nádorů hlavy pankreatu, které jsou nejčastější, současně duodenektomie a obnovení kontinuity anastomózami (hepatojejuno, gastrojejuno, event. pankreatojejuno nebo pankreatogastroanastomóza). Přínosná je pouze radikální resekce. Po resekcích typu R1 a R2 onemocnění časně recidivuje a vliv výkonu na délku přežívání je minimální1).

Klinické studie vedené v posledních 20 letech prokázaly benefit pooperační chemoterapie a pooperační chemoterapie kombinované s ozářením (studie GITSG, EORTC a následné analýzy)2,3). Standardní léčebné postupy, které se v současné době opírají o mezinárodní konsenzus, zahrnují chirurgickou léčbu, radioterapii a chemoterapii jako neoddělitelné modality4).

Možnosti konvenční radioterapie při pooperačním ozařování nádorů pankreatu jsou omezené a riziko nežádoucích efektů vysoké

Záměr pooperačního ozáření po resekci pankreatu je snížení rizika recidivy onemocnění. Cílový objem zahrnuje lůžko pankreatu a spádové lymfatické oblasti. Metodika určení lymfatických oblastí v riziku byla publikována5).

Terapeutická šíře je při pooperační radioterapii ca pankreatu minimální a to vlivem anatomického uspořádání podjaterní krajiny a složité lymfatické drenáže v oblasti. Při využití standardních technik fotonového ozařování (3D-CRT, IMRT) je riziko nežádoucích efektů vysoké. Akutní nežádoucí efekty zahrnují zejm. gastrointestinální komplikace, akutní poradiační gastritidu a enteritidu. Časté jsou i v oblasti krvetvorby – leukopenie, trombocytopenie a po určité době i anémie6,7,8,9).

Chronické nežádoucí efekty vycházejí z poradiačního poškození jater, ledvin, event. dutých orgánů – žaludku a střeva. Statistika pozdních nežádoucích efektů není úplná s ohledem na krátké přežívání nemocných. Navíc dávky záření v referovaných souborech nepřekračují 50-56 Gy a důsledně jsou dodržovány „dose constraints“, což rizika snižuje. Naproti tomu reference ze stereotaktické radioterapie, IMRT i 3D CRT potvrzují, eskalace dávek v cílovém objemu má potenciál zvýšení účinnosti, přirozeně také toxicity10,11). Dávky, které se v současné době aplikují v pooperační i samostatné (chemo)radioterapii, jsou submaximální a limitované poradiační toxicitou.

Protonová terapie statisticky významně redukuje dávky na kritické orgány

Srovnávací dozimetrické studie protonové vers. fotonové radioterapie lůžka pankreatu a spádových mízních oblastí prokazují jednoznačnou výhodu protonů. Redukce dávek na játra, ledviny, tenké střevo, žaludek a míchu jsou statisticky významné.

U protonové radioterapie lze celkovou dávku zvýšit a dokonce aplikovat větších frakcích. Celková doba ozařování je pak až o 50% kratší.

Zkušenosti s protonovou radioterapií

Radioterapie těžkými částicemi, převážně protony, byla prakticky ověřována na několika pracovištích v USA a Japonsku. Několik dalších pracovišť se zabývalo modelováním dávkové distribuce. Publikované práce zahrnují desítky léčených nemocných. Výsledky lze shrnout:

  • Možnost výhodné dávkové distribuce a možnost zvýšení ložiskové dávky v lůžku pankreatu až 70 Gy a současně ozáření všech lymfatik v riziku je potvrzena12,13,14).
  • V klinické studii fáze I/II byla ověřena účinnost a bezpečnost režimu ozařování s postupným zvyšováním dávky na frakci. Tyto příznivé výsledky dávají podklad pro zvyšování celkové dávky a krácení doby ozařován15,16).
  • Integrální dávky v rizikových oblastech jsou významně nižší, o vice než 50%, ve srovnání s fotonovým ozařováním12,17).
  • Protonová terapie lze bezpečně aplikovat se standardní chemoterapií 18).
  • Toxicita protonového ozařování je podle stávajících referencí nižší, v oblasti akutních i chronických nežádoucích efektů.,19,20,21)
  • Účinnost ozařování je ve srovnání s fotonovou terapií pravděpodobně stejná (non-inferiority). Srovnání účinnosti ve smyslu výhody (superiority) je obtížné, možné je při zařazení protonové terapie do neoadjuvantní indikace22).

Protonová pooperační radioterapie v PTC Praha

V PTC Praha je vyvinuta technika pooperačního ozáření lůžka pankreatu a spádových mízních cest. Ozařovaný objem je určen podle standardů RTOG23). Technika aplikace svazku záření PBS (Pencil Beam Scanning) dosahuje velmi příznivé dozimetrické parametry, které jsou podkladem pro snížení toxicity. Pooperační ozáření lze aplikovat v rozmezí 20-25 frakcí, dávka na frakci je 2,0 – 2,5 CGE. Pooperační ozáření se vždy kombinuje s chemoterapií. Ta se aplikuje ve formě tablet (capecitabin) nebo infuzí (gemcitabin) po dobu ozařování. Na pooperační ozáření navazuje standardní adjuvantní chemoterapie.

Při pooperačním ozáření pankreatu je nutné dodržet důležitou zásadu: Ozařování nenahrazuje pooperační chemoterapii, kterou aplikují pracoviště klinické onkologie. Obě modality jsou významné, doplňují se a zvyšují účinnost léčby. PTC Praha spolupracuje s příslušnými chirurgy i onkology tak, aby byla zajištěna návaznost všech, komplementárních, metodik.

Následující obrázek a tabulka jsou příkladem ozařovacího plánu a dávkové distribuce na jednotlivé orgány.

Obr.: Příklad plánu: (a) fotonová IMRT; (b) protonová IMPT; (c) DVH (histogram dávka-objem).

Jak je z dávkové distribuce patrné, je při protonové terapii ozářeno významně menší množství zdravé tkáně.

Tabulka: Dávka na jednotlivé strukury/orgány

IMRT (fotony)IMPT (protony)
Cílový objem (nádor pankreasu)50 Gy (100%)50 Gy (100%)
Játra (Dmean)33 Gy (66%)16 Gy (32%)
Ledvina vpravo (Dmean)12.8 Gy (25.6%)3.4 Gy (6,8%)
Ledvina vlevo (Dmean)9.6 Gy (19.2%)7.5 Gy (15%)

Závěr

Srovnávací dozimetrické studie protonové vs fotonové radioterapie lůžka pankreatu a spádových mízních oblastí prokazují jednoznačnou výhodu protonů.

Reference

Howard T.J., Krug J.E., Yu J., Zyromski N.J. et al., A margin-negative R0 resection accomplished with minimal postoperative complications is the surgeon’s contribution to long-term survival in pancreatic cancer. J. Gastrointest Surg. 2006; 10:1338-45

Morganti A.G., Falconi M., van Stiphout R., Mattiucci G-C. et al., Multiinstitutional pooled analysis on adjuvant chemoraditaiton in pancreatic cancer, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2014; 90:911-917

Garofalo M.C., Regine W.F., Tan M.T., On statistical reanalysis, the EORTC trial is a positive trial for adjuvant chemoradiation in pancreatic cancer, Annals of Surgery 2006; 244:332-333

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf

Caravatta L., Sallustio G., Pacelli F., Padulla G.D.A. et al., Clinical target volume delinetation uncluding elective nodal irradiation in preoperative and definitive radiotherapy of pancreatic cancer. Radiation Oncology 2012; 7:86

Katz H.G.M., Fleming J.B., Lee E.J., Pisters P.W.T., Current status of adjuvant therapy for pancreatic cancer, The Oncologist 2010; 15:1205-1213

Le Scodan R., Mornex F., Girard N. Mercier C. et al., Preoperative chemoradiation in potentially resectable pancreatic adenocarcinoma: Feasibility, tratment effect evaluation and prognostic factors, analysis of the SFRO-FFCD 9704 trial and literature review, Ann. Oncol. 2009; 20:1387-1396

Leone F., Gatti M., Massucco P., Colombi F. et al. , Induction gemcitabine and oxaliplatin therapy followed by a twice-weekly infusion of gemcitabine and concurrent external-beam radiation for neoadjuvant treatment of locally advanced pancreatic cancer: A single institutional experience. Blackstock A.W., Tepper J.E., Niedwiecki D., Hollis D.R. et al., Cancer and leukemia group B (CALGB) 89805: phase II chemoradiation trial using gemcitabine in patients with locoregional adenocarcinoma of the pancreas, Int. .J Gastrointest Cancer. 2003;34:107-16

Ceha H.M., van Thienhoven G., Gouma D.J., Veenhof C.H.N., Feasibility and efficacy of high dose conformal radiotherapy for patients with locally advanced pancreatic carcinoma, Cancer 2000; 89:2222-2229

Wei Q., Yu W., Rosati Lm:, Herman J.M., Advances of stereotactic body radiotherapy in pancreatic cancer, Chinese Journal of Cancer Research 2015; 27:349-357

Nichols R.C., Huh S.N., Prado K.L., Yi B.Y. et al. , Protons offer reduced normal-tissue exposure for patients receiving postoperative radiotherapy for resected pancreatic head cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012; 83:158-163

Ling. T.C., Slatter J.M., Mifflin R., Nookala P. et al., Evaluation of normal tissue exposure in patients receiving radiotherapy for pancreatic cancer based on RTOG 0848, Journal of Gastrointestinal Oncology 2015; 6:108-114

Lee R.Y., Nichols R.C., Huh S.N., Ho M.W. et al., Proton therapy may allow for comprehensive elective nodal coverage for patients receiving neoadjuvant radiotherapy for localized pancreatic head cancers., J. Gastrointest. Oncol. 2013; 4:374-379

Bouchard M., Amos R.A., Briere T.M., Beddar S. et al., Dose escalation with proton or photon radiation treatment for pancreatic cancer, Radiother Oncol. 2009; 92:238-43

Kozak K.R., Kachnic L.A., Adams J., Crowley E.M., Dosimetric feasibility of hypofractionated proton radiotherapy for neoadjuvant pancreatic cancer treatment, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007; 68:1557-66

Thompson R.F., Mayekar S.U., Zhai H., Both S. et al., A dosimetric comparison of proton and photon therapy in unresectable cancers of the head of pancreas, Medical Physics 2014; 41:081711-1 – 081711-10

Takatori K., Terashima K., Yoshida R., Horai A., Upper gastrointestinal complications associated with gemcitabine-concurrent proton radiotherapy for inoperable pancreatic cancer, J. Gatroenterol. 2014; 49 :1074-1080

Nichols R.C., Huh S., Li Z., Rutenberg M., Proton therapy for pancreatic cancer, World Journal of Gastrointestinal Oncology 2015; 7:141-147

Nichols R.C., Hoppe B.S., Re: Upper gastrointestinal complications associated with gemcitabine-concurrent proton radiotherapy for inoperable pancreatic cancer, J. Gastrointest. Oncol. 2013; 4: E33-E34

Nichols R.C., George T.J., Zaiden R.A. jr., Awad Z.T. et al.¨, Proton therapy with concomitant capcecitabine for pancreatic and ampullary cancers is associated with a low incidence of gastrointestinal toxicity, Acta Oncol. 2013; 52: 498-505

Hong T.S., Ryan D.P., Borger D.R., Blaszkowsky L.S. et al., A phase ½ and biomarker study of preoperative short course chemoradiation with proton beam therapy and capecitabine followed by early surgery for resectable pancreatic ductal adenocarcinoma, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2014; 89:830-838

https://www.rtog.org/CoreLab/ContouringAtlases/PancreasAtlas.aspx