banner

Radioterapie je extrémně individualizovaná léčba. Každý jednotlivý případ tak vyžaduje detailní zhodnocení, jaký způsob ozáření je pro daného pacienta nejlepší. Rozhodnutí o zvolené radioterapeutické modalitě by tak mělo být individuální a nezatížené paradigmatem, že limitní dávka = bezpečná dávka. Zejména když je k dispozici bezpečnější léčba – protonová terapie.

Protonové centrum v Praze, které je vybavené nejmodernější technologií protonové léčby Pencil Beam Scanning pro léčbu nádorů hlavy a krku, mozku a CNS, lymfomů, plic, prostaty, prsu, pankreasu a nádorů u dětí, disponuje též specializovaným oddělením radiodiagnostiky a nukleární medicíny. PTC poskytuje i obecná diagnostická vyšetření, jako jsou výkony CT (počítačové tomografie), MR (magnetické rezonance) a PET/CT (pozitronové emisní tomografie v kombinaci s počítačovou tomografií).

 

Taktika léčby zářením

Cílové objemy, frakcionace i timing radioterapie u jednotlivých podskupin dětských tumorů jsou uvedeny v příslušných pediatrických protokolech. Platí, že frakcionace, objem i dávka jsou identické jako v případě fotonové radioterapie. Výhodou protonové terapie je dosažení vyšší konformity s nižší integrální dávkou.

Obecně lze říci, že na rozdíl od dospělých pacientů se neuplatňují akcelerované režimy radioterapie, standardem je normofrakcionace.

 

 Indikace protonové terapie pro tumory dětského věku

(nutné doporučení dětského onkologa)

 

  1. Meduloblastom, PNET: pooperační RT – kraniospinální osa + boost
  2. Kraniopharyngeom: pooperační radioterapie, radikální radioterapie v případě inoperability
  3. Gliomy s nízkým stupněm malignity: inoperabilní astrocytomy a oligodendrogliomy; radikální radioterapie v případě nemožnosti provést radikální resekci; postoperační radioterapie při R1 nebo R2 resekci
  4. Ependymom: pooperační radioterapie, radioterapie recidivujících tumorů v rozsahu dle stadia onemocnění
  5. Germinální tumory: v rozsahu dle příslušného protokolu (samostatně nebo po CHT)
  6. High-grade gliomy: recidivující tumory po předchozí radioterapii, primárně v nepříznivých lokalizacích u vybraných pacientů
  7. Chordomy, chondrosarkomy: pooperační/radikální radioterapie
  8. Sarkomy měkkých tkání (v nepříznivých lokalizacích) – v rozsahu dle příslušného protokolu
  9. Ewingův sarkom (v nepříznivých lokalizacích): v rozsahu dle příslušného protokolu
  10. jakékoliv další tumory indikované multidisciplinárním týmem (estesioneuroblastom, neuroblastom, nefroblastom, maligní lymfomy a další)

 

Toxicita a rizika současné terapie

Vzhledem k vynikajícím léčebným výsledkům dosahovaným komplexní onkologickou léčbou jsou zásadní ne akutní, ale pozdní nežádoucí účinky. Očekávané vedlejší efekty radioterapie závisí na ozářené oblasti a aplikované dávce.

Riziko pozdních následků trvale stoupá s odstupem od prodělané radioterapie a nedosahuje plateau (viz obr., literatura 4). Většina závažných nežádoucích účinků není (jakmile vzniknou) kauzálně léčebně ovlivnitelná, o to více je důležitá jejich prevence.

Za určitých okolností může být radioterapie z léčby úplně vynechána (tak je tomu například u většiny dnešních protokolů pro léčbu ALL), případně může být oddálena s cílem snížit její toxicitu. Tak je tomu dnes u dětí s nádory centrálního nervového systému pod 3 roky věku. Toxicitu radioterapie snižují i moderní ozařovací techniky.

 

Přehled nejzávažnějších pozdních nežádoucích účinků radioterapie:

1. Kardiotoxicita

Kardiotoxicita již v průběhu radioterapie je vzácná. Projevuje se zpravidla perikardiálním výpotkem nebo konstriktivní perikarditidou.

Častějším projevem nežádoucích účinků radioterapie je poškození endotelu koronárních artérií se zvýšeným rizikem vzniku ischemické choroby srdeční.  Typicky se s ním setkáváme u pacientů léčených pro mediastinální lymfomy nebo sarkomy hrudníku.

 

2. Pneumotoxicita

Pneumonitida způsobená radioterapií je spojena s vysokou morbiditou i mortalitou. Její incidence je u dětské populace nižší než u dospělých – u pacientů s Hodgkinovým lymfomem nebo sarkomy hrudní stěny je popisována u 8-9%. Kromě chemoterapeutických režimů s bleomycinem je prokázána rostoucí incidence se zvyšujícím se V24, viz obrázek níže (literatura 2)

 

3. Endokrinologické nežádoucí účinky

S těmito nežádoucími účinky se setkáváme v případě, že je významnou dávkou ozářen hypothalamus, hypofýza, štítná žláza nebo gonády, přičemž hypothalamus je vůči záření citlivější než hypofýza.

Deficit růstového hormonu (GHD) se vyskytuje již od nízkých dávek záření – jeho incidence vzrůstá s dávkou vyšší než 27 Gy na oblast krania. I přes léčbu růstovým hormonem, který je dnes standardem léčby v případě prokázaného deficitu, může být dosažená výsledná výška nižší.

Velmi často jsou pozorovány také deficit TSH, zvýšení prolaktinu, deficit tvorby testosteronu a další.
Vztah věku v době radioterapie, dávky na oblast hypothalamu a hypofýzy a incidence hormonálních abnormalit u lokalizované radioterapie v níže uvedeném grafu (literatura 3).

                        

Poruchy štítné žlázy jsou časté po radioterapii na oblast lymfatických uzlin krku (u dětí s maligními lymfomy) nebo po spinální radioterapii u dětí s nádory centrálního nervového systému.

 

4. Poruchy růstu

Po radioterapii se v ozařovaném poli v závislosti na dávce může objevit hypoplazie, případně porucha růstu kostí a měkkých tkání. Následky jsou asymetrický růst ozařované oblasti, skolióza a nižší výsledný vzrůst v dospělosti.

Na nižší dosažené výšce se kromě poruchy růstu podílí také endokrinologické abnormality uvedené výše.

 

5. Gonadální dysfunkce a fertilita

Fertilita je zachována u ozáření ovarií dávkou do 2,5 Gy u 52% dětských pacientek, se zvyšující se dávkou rychle klesá – při dávkách již 10 Gy je fertilita zachována pouze u cca 3% pacientek.

Dávky nad 10 Gy na oblast dělohy signifikantně zvyšují riziko mrtvorozeného plodu nebo předčasného porodu. Neliší se však výskyt vývojových vad u plodů onkologicky léčených matek ve srovnání se zdravou populací.

U mužů již velmi nízká dávka 2-3 Gy na oblast varlat způsobuje trvalou azoospermii. Hypoandrogenismus je pozorován při ozáření varlat u prepubertálních chlapců dávkou vyšší než 24 Gy.

 

6. Ledviny a močové cesty

Radioterapie ve střední dávce > 20 Gy na oblast ledvin může způsobit tubulární poškození a hypertenzi způsobenou stenózou renálních artérií.

 

7. Poruchy smyslových funkcí

Katarakta se vyskytuje již po ozáření oční čočky velmi malými dávkami (od 0,8 Gy), nelze vyloučit ani absenci prahové dávky. Riziko retinopatie stoupá od dávky 45 Gy, není popisováno při dávkách pod 25 Gy standardní frakcionací. Toleranční dávky optického nervu a chiasmatu jsou naproti tomu vyšší – riziko poškození je při dávkách menších než 55 Gy méně než 3%.

Zhoršení sluchu vzniká následkem podání ototoxické chemoterapie, radioterapie, ale je popisováno také ve vztahu k zavedení shuntu. Jeho riziko stoupá s klesajícím věkem v době radioterapie (vyšší je u dětí mladších tří let) a se stoupající dávkou záření (od dávek 35-40 Gy). Po radioterapii se objevuje s odstupem let a má tendenci se u části pacientů v čase dále zhoršovat.

Změny nebo ztráta vnímání chutí nebo ztráta čichu jsou popisovány poměrně často, nejsou však jasné prahové dávky pro jednotlivé smyslové vjemy.

 

8. Poruchy neurokognitivních funkcí a psychosociální nežádoucí následky terapie

Psychosociální a kognitivní problémy po prodělané léčbě dětské malignity jsou velmi časté a vyskytují se až u 40 % pacientů. Míru poškození neurokognitivních funkcí ovlivňuje věk v době léčby (nejzávažnější u dětí pod 3 roky věku) a konkomitantní léčba (neurochirurgická, eventuálně chemoterapie), zásadní je ale také aplikovaná dávka záření a anatomická oblast mozku. Za zvláště důležité jsou považovány oblasti hippokampů a temporálních laloků, poslední práce však ukazují významnou korelaci dávek, které obdrží cerebellum, a snížením kognitivních funkcí.

Na obrázku je ilustrován vztah věku a dávky na jednotlivé orgány a pravděpodobností snížení kognitivních funkcí (zde pro pacienty ozařované pro meduloblastom) (literatura 7).

Dopad na konkrétní oblast kvality života se liší dle ozářené oblasti mozku (např. ozáření temporálního laloku ovlivňuje více emocionální stránku než ozáření frontálního laloku) a také vykazuje závislost na dávce. Zhoršení celkového fyzického zdraví je popisováno u 12-27% pacientů, zhoršení kvality života v oblasti sociální pozoruje 23-37% pacientů ozářených na oblast CNS v dětství (literatura 6).

 

9. Sekundární malignity

Jsou významnou součástí pozdní mortality u dětských onkologických pacientů. Nejčastějšími sekundárními maligními nádory (SMN) jsou nádory centrálního nervového systému, prsu, štítné žlázy, kostí a sekundární leukémie.

 

Sekundární solidní nádory po radioterapii jsou závislé na dávce radioterapie a věku, ve kterém radioterapie proběhla. Riziko sekundárních solidních nádorů na rozdíl od sekundárních leukémií s odstupem od radioterapie trvale stoupá, SMN se objevují po deseti, dvaceti i více letech od primární diagnózy (literatura 4).

 

Prognóza SMN se dnes výrazně zlepšila a v řadě případů se blíží prognóze de novo diagnostikovaných nádorů. Díky tomuto zlepšení se ale stále častěji setkáváme s novým fenoménem – rozvojem následných (terciárních) malignit.

 

Literatura:

  1. Kepák T., Pozdní následky onkologické léčby v dětském věku – potřeba multidisciplinární spolupráce, dostupné na http://zdravi.euro.cz/clanek/postgradualni-medicina/pozdni-nasledky-onkologicke-lecby-v-detskem-veku-potreba-multidi-414593
  2. Hua Ch., Hoth K. et al. INCIDENCE AND CORRELATES OF RADIATION PNEUMONITIS IN PEDIATRIC PATIENTS WITH PARTIAL LUNG IRRADIATION, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 September 1; 78(1): 143–149. doi:10.1016/j.ijrobp.2009.07.1709.
  3. Greenberger B., Pulsifer MB et al. Clinical Outcomes and Late Endocrine, Neurocognitive, and Visual Profiles of Proton Radiation for Pediatric Low-Grade Gliomas. Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 89, No. 5, pp. 1060e1068, 2014, http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2014.04.053
  4. Mertens AC, Liu Q et al. Cause-Specific Late Mortality Among 5-Year Survivors of Childhood Cancer: The Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 2008;100: 1368 – 1379
  5. Bass JK, Hua Ch-H et al. Hearing Loss in Patients Who Received Cranial Radiation Therapy for Childhood Cancer. J Clin Oncol 34:1248-1255. DOI: 10.1200/JCO.2015.63.6738
  6. Armstrong GT, Jain N. et al. Region-specific radiotherapy and neuropsychological outcomes in adult survivors of childhood CNS malignancies. Neuro-Oncology 12(11):1173–1186, 2010. doi:10.1093/neuonc/noq104
  7. Merchant T, Schreiber JE et al. 1.Critical Combinations of Radiation Dose and Volume Predict Intelligence Quotient and Academic Achievement Scores After Craniospinal Irradiation in Children With Medulloblastoma. Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol 90 , Issue 3 , 554 – 561, http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2014.06.058

 

Možnosti zlepšování výsledků

Léčebné výsledky dosahované v pediatrických protokolech jsou excelentní. Radioterapie by se měla ubírat cestou minimalizace dávek na kritické struktury za současného zajištění dostatečné dávky v cílovém objemu. Jednou z cest je zahrnutí protonové terapie do léčby dětských pacientů.

 

Přednosti protonové terapie

Protony vykazují charakteristický tvar hloubkového rozložení dávky. Na rozdíl od fotonů, které předávají maximum energie na povrchu a s hloubkou jejich energie klesá, protony předávají tkáni při svém průchodu jen malou část energie. Těsně před koncem dráhy protonu tkáň absorbuje většinu energie, dochází k prudkému růstu dávky a následnému prudkému poklesu k nule. Tato oblast se nazývá Braggův pík. Hloubka, ve které vzniká Braggův pík, je dána energií protonů (energie je mezi 70 a 230 MeV a maximální hloubka přibližně 30 cm).

 

Dochází tedy k šetření tkáně jak „před nádorem“ (z pohledu zdroje záření), tak zejména za ním. Tím je možné aplikovat předepsanou dávku do cílového objemu za současného šetření zdravých tkání (ve srovnání s fotonovým zářením), zlepšit toxicitu a tím i kvalitu života pediatrického pacienta. Zejména se předpokládá, že procento nádorů indukovaných zářením po protonové radioterapii výrazně poklesne, protože procento ozářené zdravé tkáně výrazně klesá ve srovnání s fotonovou terapií.

 

Na obr. níže je pro ilustraci srovnána dávková distribuce (protony nahoře, fotony dole) u ozáření kraniospinální osy.

Obr.: Srovnání dávkové distribuce pro ozařování kraniospinální osy protonovou a fotonovou radioterapií. Na řezech plánovacího CT je ukázána dávková distribuce v normální a zdravé tkáni. Na sagitálních řezech je patrné, že dávka je při protonové radioterapii omezena pouze na páteřní skelet, zatímco fotony dodávají dávku i na mediastinum a srdce.

 

Předpokládaný přínos protonové terapie v rámci navrhovaného protokolu PTC

Léčebné protokoly PTC se neliší od obecně používaných pediatrických protokolů a přínos protonové terapie vyplývá z fyzikálních principů léčby. Protonová terapie potenciálně:

  1. Snižuje incidenci sekundárních malignit
  2. Snižuje množství růstových abnormalit
  3. Snižuje výskyt hormonálních dysfunkcí
  4. Snižuje výskyt kognitivních poruch
  5. Snižuje výskyt akutních nežádoucích účinků, jako je radiační mucositis, pneumonitis
    a gastroenteritis

 

Reference

Příklady některých publikací:

  1. Fuss, M. H., Hug, E. B., Schaefer, B. S., Nevinny-Stickel, M., Miller, D. W., Slater, J. M., et al. (1999). Proton radiation therapy (PRT) for pediatric optic pathway gliomas: comparison with 3D planned conventional photons and a standardphoton technique. International Journal of Radiation Oncology, Biology and Physics, 45, 1117-1126.
  2. Kirsch, D. G., & Tarbell N. J. (2004). New technologies in radiation therapy for pediatric brain tumors: the rationale for proton radiation therapy. Pediatric Blood & Cancer, 42, 461-464.
  3. Lee, C. T., Bilton, S. D., Famiglietti, R. M., Riley, B. A., Mahajan, A., Chang, E. L., et al. (2005). Treatment planning with protons for pediatric retinoblastoma, medulloblastoma, and pelvic sarcoma: How do protons compare with other conformal techniques? International Journal of Radiation Oncology and Biology, 63, 362-372
  4. Merchant, T. E., Hua, C.-H., Shukla, H., Ying, X., Nill, S., & Oelfke, U. (2008). Proton versus photon radiotherapy for common pediatric brain tumors: Comparison of models of dose characteristics and their relationship to cognitive function. Pediatric Blood & Cancer, 51, 110-117
  5. Miralbell, R., Lomax, A., Cella, L., & Schneider, U. (2002). Potential reduction of the incidence of radiation induced second cancers by using proton beams in the treatment of pediatric tumors. International Journal of Radiation Oncology, Biology and Physics, 54, 824-829.
  6. Yuh, G. E., Loredo, L. N., Yonemoto, L. T., Bush, D. A., Shahnazi, K., Preston, W., et al. (2004). Reducing toxicity from craniospinal irradiation: Using proton beams to tread medulloblastoma in young children. Cancer Journal, 10, 386-390.
  7. MacDonald SM, Trofimov A, Safai S, Adams J, Fullerton B, Ebb D, Tarbell NJ, Yock TI. Proton radiotherapy for pediatric central nervous system germ cell tumors: early clinical outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Jan 1;79(1):121-9. Epub 2010 May 6.
  8. Haibo L., Ding X et al. Supine Craniospianl Irradiation Using a Proton Pencil Beam Scanning Technique Without Match Line Changes for Field Junctions. Int J Radiation Oncol Biol Phys , Volume 90 , Issue 1 , 71 – 78, http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2014.05.029
  9. Grant SR, Grosshans DR et al Proton versusu conventiona radiotherapy for pediatric salivary gland tumors: Acute toxicity and dosimetric characteristics. Radiotherapy and Oncology , Volume 116 , Issue 2 , 309 – 315, http://dx.doi.org/10.1016/j.radonc.2015.07.022
  10. Greenberger B., Pulsifer MB et al. Clinical Outcomes and Late Endocrine, Neurocognitive, and Visual Profiles of Proton Radiation for Pediatric Low-Grade Gliomas. Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 89, No. 5, pp. 1060e1068, 2014, http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2014.04.053

Radioterapie je jednou ze základních metod léčby karcinomu prostaty. Jednou z radioterapeutických metod je protonová, resp. částicová radioterapie. V léčbě karcinomu prostaty je její předností výhodnější dávková distribuce ve tkáních ve srovnání s technikami fotonové léčby. Tato dozimetrická výhoda se zvyšuje s rostoucí velikostí cílového objemu a při složitějších tvarech cílového objemu (například při ozařování semenných váčků nebo mízních uzlin). Pro radioterapii platí obecné pravidlo dávkové závislosti – čím vyšší je dávka na zdravé tkáně, tím vyšší je riziko vzniku nežádoucích účinků.

 

Použití protonové terapie v léčbě karcinomu prostaty

Karcinom prostaty je nejčastější diagnosou léčenou v protonových centrech ve světě. Důvodem je vysoká míra kurability, snaha o redukci pozdních nežádoucích účinků a důraz na kvalitu života nemocných.

Indikace protonové terapie v léčbě karcinomu prostaty ze strany PTC je součástí doporučení „seznamu indikací protonové terapie“, jak byly zpracovány odbornou radou PTC (zahrnující jak radiační onkology, tak ostatní specialisty). Vychází z indikací obvyklých v protonových centrech ve světě a doporučovaných odbornými organizacemi zabývajícími se protonovou radioterapií (PTCOG, NAPT).

 

Postavení protonové radioterapie karcinomu prostaty ve světě:

Protonová radioterapie je běžnou metodou v protonových centrech ve světě. Její použití v léčbě karcinomu prostaty podpořil výbor ASTRO (American Society for Radiation Oncology) v rámci klinických studií nebo registrů v roce 2013 (https://www.astro.org/News-and-Media/News-Releases/2013/ASTRO-Board-of-Directors-approves-statement-on-use-of-proton-beam-therapy-for-prostate-cancer.aspx).

Totéž výbor ASTRO doporučil ve svém modelu pro úhrady protonové terapie ze zdravotního pojištění v roce 2014

(https://www.astro.org/uploadedFiles/Main_Site/Practice_Management/Reimbursement/ASTRO%20PBT%20Model%20Policy%20FINAL.pdf).

 

Protonová radioterapie karcinomu prostaty se provádí ve všech světových protonových centrech. Všechna centra (a jedná se leadery světové onkologie) jí mají v základních indikacích. Viz například:

 

MD Anderson Cancer Centerhttp://www.mdanderson.org/patient-and-cancer-information/proton-therapy-center/conditions-we-treat/prostate-cancer/index.html

MGH Bostonhttp://www.massgeneral.org/radiationoncology/research/researchlab.aspx?id=1630

UPENN – http://www.pennprotontherapy.org/cancers-we-treat/

University of Floridahttp://www.floridaproton.org/cancers-treated/prostate-cancer

Scripps proton therapy center, San Diegohttp://www.scripps.org/services/cancer-care__proton-therapy/conditions-treated__proton-therapy-for-prostate-cancer

Loma Linda Proton therapy center, Californiahttp://www.protons.com/proton-therapy/proton-treatments/prostate-cancer/about-the-prostate.page

University of Floridahttp://www.floridaproton.org/cancers-treated/prostate-cancer

 

 

Indikace protonové terapie a taktika léčby zářením

 

Důvody pro protonovou radioterapii:

  1. Protonová radioterapie je vysoce účinnou metodou. Pravděpodobnost vyléčení měřená v 5ti – letém přežití bez PSA relapsu je dle posledních publikovaných dat pro nízce a středně rizikové karcinomy prostaty vyšší než 95%. Takovýchto výsledků obvykle není dosahováno při použití fotonových technik ani operačních zákroků.
  2. Protonová radioterapie má minimální toxicitu. Poslední publikované práce popisují na rozsáhlých souborech nemocných závažnou toxicitu léčby u méně než 1% nemocných. Ve srovnání s publikovanými daty pro fotonovou radioterapii a operačními zákroky je tato toxicita minimální a významně nižší než pro ostatní metody.
  3. Ve srovnání s chirurgickou terapií nevede protonová léčba ke vzniku močové inkontinence a šetří plátcům náklady vynakládané na řešení tohoto problému.
  4. Ve srovnání s chirurgickou terapií nevede protonová radioterapie ke vzniku impotence a významně tak zlepšuje kvalitu života nemocných.
  5. Protonová léčba ve srovnání s brachyterapií má významně nižší riziko vzniku stenos močové trubice a vzniku impotence.
  6. Protonová radioterapie je plně ambulantní léčba, ve většině případů bez nutnosti pracovní neschopnosti. Pro nízce a středně rizikový karcinom prostaty je možné použít stereotaktické ozáření s celkovým trváním 10 dnů.

 

Standardním postupem pro zevní fotonovou radioterapii je normofrakcionovaná léčba do celkové dávky vyšší než 78 Gy, což znamená léčbu v 39-42 frakcích/8 týdnech. Pro kombinaci s vnitřním ozářením je používán režim 25 frakcí/5 týdnů zevního ozáření v kombinaci se 2 frakcemi vnitřního ozáření, které se provádí v celkové anestesii, za hospitalizace.

 

Režimy vhodné pro protonovou radioterapii umožňují zvýšení jednotlivých dávek na frakci a celkové dávky a zkrácení celkové ozařovací doby, za dodržení stejné biologicky ekvivalentní dávky. Srovnání režimů je uvedeno v tabulce 1.

 

Tabulka 1: Srovnání frakcionačních režimů v léčbě karcinomu prostaty

 

Režim

 

Dávka (Gy)

Počet frakcí/dávka na frakci (Gy) Celková doba (týdny)
IMRT fotony 82.0 41 x 2.0 Gy 8
Protony – nízce rizikový karcinom (aktuální režim) 36,25 5 x 7,25 Gy 2
Protony – střední a vyšší riziko (aktuální režim) 63.0 21 x 3.0 Gy 4

 

Protonová terapie umožňuje další zvyšování dávky na jednotlivou frakci za zachování biologicky ekvivalentní dávky.

 

Tabulka 2: Recentní výsledky prospektivních studií

Autor Počet pacientů Režim FU (median) 5-leté přežití bez biochemického relapsu Toxicita Poznámka
Mendenhall et al., 2014 (1) 211 (89 low risk, 82 intermediate risk, 40 high risk) 78-82 CGE/  39-41 frakcí 5,2 y Low risk – 99%

Intermediate risk – 99%

High risk – 76%

CTCEA v.4

(grade 3+)

GI – 0,5%

GU – 1%

High risk v kombinaci s HORT a CHT
Henderson et al., 2015 (2) 228 (122 low risk, 106 intermediate risk) 70 CGE/28 fr nebo 72,5/ 29 fr 4,9 y Low risk – 99,2%

Intermediate risk – 92,6%

 

CTCEA v.4

(grade 3+)

GI – 0,9%

GU – 0,9%

Bez adjuvantní hort
Takagi et al., 2015 (3) 1375 (249 low risk, 602 intermediate risk, 499 high risk) 74 CGE/ 37 fr 5,8 y Low risk – 98,7%

Intermediate risk – 90,8%

High risk – 85,6%

CTCEA v.4

(grade 2+)

GI – 4,1%

GU – 5,4%

Pouze 4% nemocných adjuvantní hort

 

Tyto výsledky jsou lepší než recentní publikované práce pro fotonovou radioterapii. Například Spratt a kol. (4) popisují pro karcinom prostaty středního rizika (intermediate risk) léčený buď zevní radioterapií technikou IMRT nebo kombinací IMRT a brachyterapie 5ti-leté přežití bez biochemického relapsu přibližně 90% pro IMRT (81,4% v 7 letech) a přibližně 95% pro kombinaci IMRT a BRT (92% v 7 letech). Toxicita stupně 2 a vyšší (CTCAE v. 4) byla při hodnocení v 7 letech: GU (genitourinární) – 19,6% pro IMRT a 21,2% pro kombinovanou léčbu; stupeň 3 GU toxicity byl 3,1 a 1,4%; GI (gastrointestinální) – stupeň 2 a vyšší 4,6 a 4,1%, stupeň 3 0,4% a 1,4%.

 

Odrážka a kol. (5) popisují 5-letou biochemickou kontrolu pro karcinom prostaty léčený IMRT 86%, 89%, 82% pro nízké riziko, střední riziko a vysoké riziko, v příslušném pořadí. Pozdní toxicita (RTOG/FC-LENT) stupně 2 a vyšší byla: GU 17,7% a GI 22,4%.

 

Tabulka 3: Srovnání efektivity a toxicity pro jednotlivé radioterapeutické metody a léčbu karcinomu prostaty nízkého rizika:

Protonová léčba IMRT Brachyterapie
Účinnost (5-leté přežití bez nemoci) 99% 86-90% 97%
Toxicita – genitourinární, stupeň 2 a vyšší 5% 15-20% 20-30%
Toxicita – gastrointestinální, stupeň 2 a vyšší 4% 15-25% 0-5%
Erektilní dysfunkce 90% 78% 60%

Jak je z údajů v tabulce zřejmé, je pravděpodobnost nežádoucích účinků po protonové radioterapie významně menší než po léčbě fotonové.

 

Shrnutí

Recentní publikované výsledky pro protonovou radioterapii dosahují o 5-10% lepšího přežívání bez biochemického relapsu a 2-3-násobně nižšího výskytu pozdních nežádoucích účinků. Vzhledem k tomu, že protonová radioterapie je nákladově srovnatelná s moderními fotonovými technikami, jedná se vzhledem k násobně menším nákladům na léčbu komplikací o metodu přinášející úsporu plátcům péče.

 

Srovnání rizik při různých metodách léčby:

OPERACE/FOTONY/PROTONY

                                     

Důležitým faktorem v porovnání metod je i relaps onemocnění, tedy jednoduše řečeno jeho návrat.
I tady má protonová terapie přesvědčivé výsledky. V případě operace (prostata nízké riziko) se onemocnění navrací v 10% případů, u ostatních stádií karcinomu prostaty se riziko návratu rakoviny po operativním zákroku zvyšuje na 30%. U protonové léčby je to pouhé 1 %.

Dle posledních dat z analýzy výsledků protonové léčby pacientů PTC se prokázalo, že 95% z nich netrpí komplikacemi, které tak často trápí pacienty, kteří jsou nuceni podstoupit fotonovou léčbu. Jelikož protony nezasáhnou zdravé orgány nemocného, je zachována i erekce. Oproti tomu fotonová léčba způsobí 30% pacientů výrazné pálení a bolesti při močení, zeslabení močového proudu, časté nucení na stolici, případně i průjem a bolesti břicha. Protonová léčba však tyto komplikace eliminuje na minimum, což v řeči čísel znamená pouhých 5%. Díky nižším dávkám protonového záření na zdravé orgány se výrazně snižují komplikace po protonové léčbě což je hlavním cílem moderní onkologické léčby.

 

Účinnost, limity současné terapie zářením – technické a biologické aspekty – výsledky PTC

V pražském „Proton Therapy Center“ (PTC) bylo provedeno nezávislé sledování akutních a pozdních nežádoucích účinků protonového záření u pacientů se zhoubným nádorem prostaty. Do hodnocení bylo zařazeno celkem 86 pacientů s nádorovým onemocněním prostaty nízkého a středního rizika (57 a 29 pacientů), kteří ukončili léčbu do ledna 2015. Průměrný věk sledovaných pacientů byl 63 let. U všech těchto pacientů byl použit stejný režim ozařování – byli ozářeni celkem 5x (tzv. 5 frakcí) v rozmezí 7 až 13 dní. Žádný z pacientů nepodstoupil před ozařováním chirurgický výkon na prostatě. Aktivita nádorového onemocnění u všech sledovaných pacientů je momentálně nulová.

 

U více než 50 % sledovaných pacientů se neprojevily žádné nežádoucí akutní účinky na močový systém. Mezi nejčastější akutní nežádoucí účinky (projevily se do 90 dní od ozáření), které postihly močový systém, patřilo bolestivé močení, zvýšená frekvence močení a zhoršený proud moči. Jediným akutním nežádoucím účinkem ozařování na trávící systém byly tenesmy (nutkání na stolici). Objevil se u 15 % pacientů, jednalo se především o tenesmy mírné závažnosti.

*Rozlišujeme mírné / středně závažné / závažné a život ohrožující nežádoucí účinky

 

Akutní nežádoucí účinky u pacientů odeznívají do 4 týdnů po ukončení radioterapie. Jak je patrné z uvedených grafů, 97,7% pacientů nemělo nežádoucí účinky na gastrointestinální systém, které by vyžadovali jakoukoliv medikaci. Z hlediska genitourinárního systému bylo 83,7% nemocných bez nežádoucích účinků vyžadujících medikaci. U ostatních se jednalo o mírné problémy vyžadující běžnou medikaci, například Algifen. Při srovnání akutních nežádoucích účinků léčby pozorovaných v pražském PTC s akutními nežádoucími účinky moderních technik fotonové léčby ze studie Fang et al.(10) vidíme, že protonová léčba má proti fotonové IMRT léčbě méně středně závažných nežádoucích účinků na močový systém (2,3 % vs. 13,8 %) i na trávící systém (16,3 % vs. 28,7 %).

Žádný z léčených nemocných nevyžadoval po ukončení protonové následnou onkologickou terapii.

 

Přednosti protonové terapie

Hlavní výhodou protonové terapie je výrazně lepší dávková distribuce dávky záření na kritické orgány. Dávky aplikované na močový měchýř a rektum jsou typicky 25%-50% ve srovnání s publikovanými dávkami pro moderní fotonové techniky. V případě radioterapie pánevních uzlin jsou dávky na orgány dutiny břišní na úrovni 5-10% předepsané dávky. Obrázek 1 a tabulka 4 jsou příkladem ozařovacího plánu a dávkové distribuce na jednotlivé orgány.

 

Obr.: Příklad plánu:

(a) fotonová IMRT;  (b) protonová IMPT;  (c) DVH (histogram dávka-objem).

a  b  c

 

Tabulka : Dávka na jednotlivé strukury/orgány 

  IMRT (fotony) IMPT (protony)
Cílový objem Prostata 78 Gy (100%) 78 Gy (100%)
Orgány v riziku

 

Rektum Dmean 40,2 Gy (51%) 17,5 Gy (18,7%)
Močový měchýř D(50%) 9,5 Gy (12%) 0,9 Gy (1%)

 

Závěr

Částicová radioterapie v léčbě karcinomu prostaty dosahuje nejlepších dávkových distribucí z dostupných radioterapeutických technik, prospektivní nerandomizované studie dokladují její vysokou efektivitu a velmi nízkou toxicitu a soubor nemocných léčených v PTC tato data potvrzuje.

 

Dosažené výsledky s protonovou terapií u karcinomu prostaty

Karcinom prostaty je společně s očními nádory nejčastějším nádorovým onemocněním léčeným protonovou terapií. Recentní publikované práce popisující výsledky protonové terapie jsou:

  1. Hoppe BS, Nichols RC, Henderson RH, Morris CG, Williams CR, Costa J, Marcus RB Jr, Mendenhall WM, Li Z, Mendenhall NP. Erectile function, incontinence, and other quality of life outcomes following proton therapy for prostate cancer in men 60 years old and younger. Cancer. 2012 Jan 17. doi: 10.1002/cncr.27398.
  2. Nichols RC Jr, Morris CG, Hoppe BS, Henderson RH, Marcus RB Jr, Mendenhall WM, Li Z, Williams CR, Costa JA, Mendenhall NP. Proton radiotherapy for prostate cancer is not associated with post-treatment testosterone suppression. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Mar 1;82(3):1222-6.
  3. Widesott L, Pierelli A, Fiorino C, Lomax AJ, Amichetti M, Cozzarini C, Soukup M, Schneider R, Hug E, Di Muzio N, Calandrino R, Schwarz M. Helical tomotherapy vs. intensity-modulated proton therapy for whole pelvis irradiation in high-risk prostate cancer patients: dosimetric, normal tissue complication probability, and generalized equivalent uniform dose analysis.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Aug 1;80(5):1589-600. Epub 2010 Dec 1
  4. Mendenhall NP, Li Z, Hoppe BS, Marcus RB Jr, Mendenhall WM, Nichols RC, Morris CG, Williams CR, Costa J, Henderson R. Early outcomes from three prospective trials of image-guided proton therapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jan 1;82(1):213-21.
  5. Colaco RJ, et al., Rectal Toxicity After Proton Therapy For Prostate Cancer: An Analysis of Outcomes of Prospective Studies Conducted at the University of Florida Proton Therapy Institute. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Nov 5. pii: S0360-3016(14)04060-7;
  6. Mendenhall NP, et al., Five-year outcomes from 3 prospective trials of image-guided proton therapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Mar 1;88(3):596-602.;
  7. Henderson RH, et al., Urinary functional outcomes and toxicity five years after proton therapy for low- and intermediate-risk prostate cancer: results of two prospective trials. Acta Oncol. 2013 Apr;52(3):463-9.;
  8. Henderson et al., Five-year outcomes from prospective trial of image-guided accelerated hypofractionated proton therapy for prostate cancer. PTCOG 55, San Diego, USA
  9. Takagi M. et al., Long-term outcome in patients treated with proton therapy for localized prostate cancer. PTCOG 55, San Diego, USA
  10. Spratt et al., Comparison of high-dose (86,4 Gy) IMRT vs combined brachytherapy plus IMRT for intermediate risk prostate cancer
  11. Odražka a kol., Five year results of IMRT for prostate cancer – tumor control. Klin Onkol 2013; 26(6):415-20
  12. Sheets NC, Intensity-modulated radiation therapy, proton therapy, or conformal radiation therapy and morbidity and disease control in localized prostate cancer. JAMA. 2012 Apr 18;307(15):1611-20.
  13. Kase Y. et al., A treatment planning comparison of passive-scattering and intensity-modulated proton therapy for typical tumor sites. J Radiat Res. 2012;53(2):272-80. Epub 2011 Dec 1.
  14. Hartsell F. et al., Hypofractionated vs Standard Fractionated Proton Beam Therapy for Early-Stage Prostate Cancer: Interim Results of a Randomized Prospective Trial Oncology (Williston Park). 2015 Apr 21;29(4 Suppl 1).
  15. Chung C. et al., Incidence of second malignancies among patients treated with proton versus photon radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Sep 1;87(1)
  16. FANG, Penny, Rosemarie MICK, Curtiland DEVILLE, et al. A case-matched study of toxicity outcomes after proton therapy and intensity-modulated radiation therapy for prostate cancer.Cancer [online]. 2015, 121(7): 1118-1127 [cit. 2015-12-02]. DOI: 10.1002/cncr.29148. ISSN 0008543x.
  17. McGee L, et al., Outcomes in men with large prostates (≥ 60 cm(3)) treated with definitive proton therapy for prostate cancer. Acta Oncol. 2013 Apr;52(3):470-6.;
  18. Hoppe BS, et al., Erectile function, incontinence, and other quality of life outcomes following proton therapy for prostate cancer in men 60 years old and younger. Cancer. 2012 Sep 15;118(18):4619-26.

Taktika léčby zářením

Radioterapie, popřípadě konkomitantní chemoradioterapie, může být aplikována s kurativním záměrem u většiny lokálně či lokoregionálně pokročilých nádorů ORL a orofaciální oblasti, buď po operaci nebo jako samostatná modalita.

Cílem radioterapie je dodání dostatečné tumoricidní dávky do nádorového ložiska a na oblasti postižených uzlin a dále na oblasti s rizikem subklinického postižení (okolí nádoru, spádové mízní uzliny), a zároveň minimalizovat dávku na okolní zdravé orgány. Tolerance těchto zdravých tkání k záření je velmi podobná toleranci nádorových buněk a proto jsou nežádoucí účinky léčby zářením v této oblasti velmi závažné.

 

Limity současné terapie zářením – technické a biologické aspekty

Vzhledem k přítomnosti mnoha rizikových struktur v okolí nádoru ORL či orofaciální oblasti, které mají omezenou toleranci k ionizujícímu záření (mícha, slinné žlázy, mozkový kmen, polykací cesty, dýchací cesty, mandibula, ústní dutina, v některých případech též oči, optický, nerv, sítnice, optické chiasma, mozek-limity tolerance v rozmezí 40-55Gy) nastává často situace, kdy není možné aplikovat dostatečnou tumoricidní dávku záření bez zvýšeného rizika poškození okolních zdravých tkání. Toto platí zejména pro nádory vedlejších dutin nosních, nosohltanu a baze lební, které jsou v blízkosti oka nebo optického traktu, mozkového kmene, dále nádory šířící se do blízkosti páteřního kanálu s rizikem radiačního poškození míchy, a rozsáhlé nádory s postižením dolních krčních popř. horních mediastinálních uzlin, kde existuje riziko poškození hrtanu, jícnu, polykacích cest a míchy. V některých případech se jedná o vysoce radiorezistentní nádory (sarkomy, melanomy, adenoidně cystické karcinomy), které je nutné ozářit vysokou (>74Gy) dávkou záření a u kterých nelze pro blízkost rizikových orgánů k cílovému objemu konvenční fotonovou radioterapií aplikovat dostatečnou dávku vůbec a tyto nádory jsou považovány za radioterapií nevyléčitelné.

Další komplikovaná situace nastává u pacientů s recidivujícím nádorem ORL a orofaciální oblasti po proběhlé radioterapii, kdy je potřebné opakovat ozáření (reiradiaci) v situaci, kdy jsou vyčerpány limity dávek na rizikové orgány z předchozí série RT (dávky z jednotlivých sérií RT na určitý orgán se v čase sčítají).

 

Použití protonové terapie v léčbě nádorů ORL oblasti

Nádory ORL oblasti jsou častou diagnosou léčenou v protonových centrech ve světě. Důvodem je složitost cílových objemů, která často neumožňuje aplikaci kurativních dávek při současném dodržení tolerančních dávek na kritické orgány. Kromě zvýšení kurability je cílem redukce pozdních nežádoucích účinků a důraz na kvalitu života nemocných. Indikace protonové terapie v léčbě ORL nádorů ze strany PTC spadá do „seznamu indikací protonové terapie“, jak byl zpracován odbornou radou PTC (zahrnující jak radiační onkology, tak ostatní specialisty). Vychází z indikací obvyklých v protonových centrech ve světě a doporučovaných odbornými organizacemi zabývajícími se protonovou radioterapií.

 

Pro indikaci protonové léčby u nádorů ORL oblasti viz například:

MD Anderson Cancer Centrehttp://www.mdanderson.org/patient-and-cancer-information/proton-therapy-center/conditions-we-treat/head-and-neck-cancers/index.html

Scripps proton therapy center, San Diego – http://www.scripps.org/services/cancer-care__proton-therapy/conditions-treated__proton-therapy-for-head-and-neck-cancers

Loma Linda Proton therapy center, California – http://www.protons.com/proton-therapy/proton-treatments/other-conditions.page?

University of Florida – http://www.floridaproton.org/cancers-treated/head-neck-cancer

 

Indikace protonové terapie a taktika léčby zářením

Protonová radioterapie umožňuje významnou redukci dávek na kritické struktury v oblasti hlavy a krku. Jedná se zejména o redukci dávek na:

  • Slinné žlázy
  • Mozkový kmen
  • Mozek, zejména struktury odpovědné za kognitivní funkce (hippocampus, periventrikulární oblast)
  • Vnitřní ucho
  • Optické dráhy
  • Struktury střední čáry – konstriktory faryngu, jícen, hrtan
  • Žvýkací svaly a temporomandibulární skloubení

 

Míra dávkové redukce je vysoce individuální. Obecně platí, že maximální přínos vykazuje protonová radioterapie pro struktury vzdálenější od cílového objemu, případně kontralaterálně uložené.

 

Následující obrázek a tabulka jsou příkladem ozařovacího plánu a dávkové distribuce na jednotlivé orgány.

Obr. – Příklad plánu: (a) fotonová IMRT; (b) protonová IMPT; (c) DVH (histogram dávka-objem).

Řezy na plánovacím CT ukazují rozložení dávky v normální a nádorové tkáni.

a   b

c     

 

Tabulka: Dávka na jednotlivé struktury/orgány

  IMRT (fotony) IMPT (protony)
Cílový objem (ethmoidální dutina) 70 Gy (100%) 70 Gy (100%)
Oči (čočka) Dmax 10,11 Gy (14,3%) 1,77 Gy (2,5%)
Mozkový kmen Dmax 28,6 Gy (40,8%) 0,47 Gy (0,6%)
Chiasma opticumDmax 46,9 Gy (67%) 44,1 Gy (63%)
Chiasma opticum Dmean 31,5 Gy (45%) 5,0 Gy (7%)

 

Indikace protonové radioterapie dle protokolů PTC jsou:

  • Nádory vedlejších dutin nosních
  • Nádory nasopharyngu
  • Nádory slinných žláz
  • Nádory tonsily, zejména HPV16+
  • Benigní ORL nádory po vyčerpání možností jiné léčby

 

Možnosti zlepšování výsledků

Jednou z možností zlepšení terapeutického profilu léčby pro lokálně a lokoregionálně pokročilé ZH hlavy a krku je užití jiného typu RT s vhodnějším profilem dávkové distribuce.

Tuto možnost představuje protonová radioterapie. Protonová radioterapie umožní omezit rizika RT pro zdravé tkáně a také zvýší pravděpodobnost vyléčení nádoru díky možnému navýšení celkové dávky do oblasti nádoru.

 

Přednosti protonové terapie

Protonová radioterapie je technologickým pokrokem v lokální a lokoregionální onkologické léčbě. Při konvenčním ozařování fotonovými svazky je nejvíce energie předáno tkáním na povrchu těla a v malé hloubce pod povrchem, přičemž dávka v tkáni klesá s rostoucí hloubkou. Naproti tomu protony mají zcela jiný charakteristický tvar hloubkového rozložení dávky, resp. křivky hloubkové závislosti dávky, tzv. Braggovy křivky.

 

Hlavní výhoda protonové terapie plynoucí z Braggova píku dovolí doručit předdefinovanou dávku s vysokou přesností kamkoli v lidském těle přímo do nádoru, přičemž dochází k šetření zdravé tkáně ležící před nádorem (absorbuje zhruba 30 % energie protonů) a úplné ochraně zdravé tkáně za nádorem, protože neabsorbuje žádnou energii. Rovněž to umožňuje zvýšit dávku do cílového objemu nádoru, a tím zvýšit pravděpodobnost lokální kontroly onemocnění, resp. při dané dávce omezit vznik nežádoucích účinků na zdravé tkáni.

 

Protonové svazky mají také vyšší biologickou účinnost oproti konvenčním svazkům díky jejich hustější ionizaci. Tím dochází k potlačení kyslíkového efektu a většímu poškození DNA zasažených buněk. Je-li poškození vícečetné buňky, přestanou se dělit a umírají. Radiobiologická účinnost protonů je přibližně 1,1xvyšší než fotonů (tj. konvenční RT).

 

Výhody užití protonové RT jsou následující:

  • větší šetření okolních zdravých tkání se snížením rizika toxicity a nákladů spojených s léčbou akutní postradiační toxicity – výrazně menší riziko nutnosti zavedení PEG (perkutánní endoskopické gastrostomie), hospitalizace, rehydratační terapie a intravenosní nutriční podpory, analgetické léčby silnými opiáty.
  • Redukce pozdních nežádoucích účinků výrazně ovlivňujících kvalitu života nemocných, jako jsou tvalé polykací obtíže a závislost na PEG, poruchy sluchu, kognitivní dysfunkce indukované zářením, v některých případech xerostomie, která je způsobena poškozením slinných žláz po radioterapii
  • zlepšení lokální kontroly onemocnění se snížením nákladů na záchrannou léčbu (chemoterapie, cílená biologická biologická léčba)

 

Závěr

 

Srovnání protonové a konvenční RT v léčbě nádorů ORL a orofaciální oblasti

Při srovnání konvenční a protonové RT je jasný profit ve snížení zátěže zdravých tkání a zvýšení dávky dodané do nádorového ložiska. Tato dávková redukce není omezena pouze na jeden orgán – naopak, jedná se o komplexní redukci ozáření zdravých tkání. Míra této redukce je individuální, například pro ozáření mozkové tkáně při nádorech nosohltanu či vedlejších dutin nosních je obvykle dávka redukována na 10-20% dávky obvyklé pro fotonovou radioterapii technikou IMRT. Redukce dáven na polykací cesty a hrtan je obvykle u výše uvedených diagnos při ozařování bilaterálních krčních uzlin přibližně 50%.

Ve správně zvolených indikacích umožňuje protonová radioterapie aplikaci vysokých dávek záření, v kombinaci s chemoterapií, s minimálním rizikem hospitalizace, perkutánní endoskopické gastrostomie a analgoterapie opiátovými analgetiky. Poslední publikované analýzy naznačují, že je též nákladově efektivní pro plátce péče.

 

Dosažené výsledky s protonovou terapií u nádorů ORL oblasti

Použití hadronové radioterapie v léčbě nádorů ORL bylo popsáno například v:

  1. Tokuuye K, Akine Y, Kagei K, Hata M, Hashimoto T, Mizumoto T, Ohshiro Y, Sugahara S, Ohara K, Okumara T, Kusukari J, Yoshida H, Otsuka F. Proton therapy for head and neck malignancies at Tsukuba. Strahlentherapie und OnkologieT 2004; 180(2): 96-101.
  2. Murakami M, Niwa Y, Demizu Y, Miyawaki D, Terashima K, Arimura T, Hishikawa Y. Particle-beam radiation therapy for the tumor of pharyngeal region. IFMBE Proceedings 2009; 25(1): 25-28. (abstrakt)
  3. Chan AV, Liebsch AJ, Deschler DG, Adams JA, Vrishali JV, McIntyre LV, Pommier P, Fabian RL, Busse PM. Proton radiotherapy for T4 nasopharyngeal carcinoma. J Clin Oncol. 2004; 22:5574. (abstrakt)
  4. Lin R, Slater JD, Yonemoto LT, Grove RI, Teichman SL, Watt DK, Slater JM. Nasopharyngeal carcinoma: repeat treatment with conformal proton therapy—dose-volume histogram analysis. Radiology 1999, 213:489–494. (abstrakt)
  5. Slater JD, Yonemoto LT, Mantik DW, Bush DA, Preston W, Grove RI, Miller DW, Slater JM. Proton radiation for treatment of cancer of the oropharynx: early experience at Loma Linda University Medical Center using a concomitant boost technique. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 62(2):494-500.
  6. Chan AW, Pommier P, Deschler DG, Liebsch NJ, McIntyre JF, Adams JA, Lopes VV, Frankenthaler RJ, Fabian RL, Thornton AF. Change in patterns of relapse after combined proton and photon irradiation for locally advanced paranasal sinus cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 60(1):S320. (abstrakt)
  7. Zenda S, Kohno R, Kawashima M, Arahira S, Nishio T, Tahara M, Hayashi R, Kishimoto S, Ogino T. Proton beam therapy for unresectable malignancies of the nasal cavity and paranasal sinuses. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 81(5):1473-8. (abstrakt)
  8. Zenda S.Proton Beam Therapy for Patients with Malignancies of The Nasal Cavity, Para-nasal Sinuses, and/or Involving the Skull Base: The Analysis of Late Toxicity. ASTRO 2011.
  9. Fitzek MM, Thornton AF, Varvares M, Ancukiewicz M, Mcintyre J, Adams J, Rosenthal S, Joseph M, Amrein P. Neuroendocrine tumors of the sinonasal tract. Results of a prospective study incorporating chemotherapy, surgery, and combined proton-photon radiotherapy. Cancer. 2002; 94(10):2623-34.
  10. Weber DC, Chan AW, Lessell S, McIntyre JF, Goldberg SI, Bussiere MR, Fitzek MM, Thornton AF, Delaney TF. Visual outcome of accelerated fractionated radiation for advanced sinonasal malignancies employing photons/protons. Radiother Oncol 2006, 81:243–249.
  11. Takagi M. et al., Treatment outcomes of particle radiotherapy using protons or carbon ions as a single-modality therapy for adenoid cystic carcinoma of the head and neck. Radiother Oncol. 2014 Dec;113(3):364-70.
  12. Frank SJ et al. Multifield optimization intensity modulated proton therapy for head and neck tumors: a translation to practice., Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Jul 15;89(4):846-53.
  13. Patel SH, Wang Z, Wong WW, et al., Charged particle therapy versus photon therapy for paranasal sinus and nasal cavity malignant diseases: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2014 Aug;15(9):1027-38
  14. Verma V, Mishra MV, Mehta MP. A systematic review of the cost and cost-effectiveness studies of proton radiotherapy. Cancer. 2016 Feb 1. doi: 10.1002/cncr.29882. [Epub ahead of print]

Nemalobuněčný bronchogenní karcinom

Možnosti a standardy terapie

Terapie nemalobuněčného karcinomu plic závisí na rozsahu onemocnění, celkovém stavu pacienta a jeho přidružených onemocněních. Volba léčebné strategie by měla probíhat cestou multidisciplinárního týmu.

 

Účinnost současné fotonové radioterapie

Dosažení lokální kontroly konvenční radioterapií je uváděno v 65-80% případů, ale při použití přísnějších kritérií (lokální kontrola = kompletní klinická, radiologická a patologická odpověď) se dostáváme k pouhým 15% v roce od ukončení radioterapie. Eliminace makroskopických i mikroskopických známek tumoru je popisována ve 20% případů po dávce 60 Gy a v 64% po dávce 80 Gy. Vyšší lokální kontroly dosahuje pouze stereotaktická radioterapie, kde je popisováno dosažení lokální kontroly až v 95% případů (omezeno na časná stadia, T1 nebo T2 nádory)

 

Toxicita a rizika současné terapie

Nejzávažnějšími projevy toxicity radioterapie pro nemalobuněčný karcinom plic je radiační pneumonitida, ezofagitida a kardiální toxicita.

 

1. Pneumonitida

Klinicky signifikantní radiační pneumonitida nastává u 5-50% pacientů léčených pro plicní tumory. Další poměrně velká skupina pacientů vykazuje subklinické známky radiačního poškození plic (zjistitelné funkčním vyšetřením plic, radiologické změny). Pneumonitida je méně častá (10 – 25% ) po stereotaktické radioterapii, naproti tomu je zde vyšší riziko bronchiální stenózy při ozařování perihilárních/centrálních tumorů.

 

Doporučené dávkové limity pro zatížení plic (riziko pneumonitidy ≤ 20%):

  • V20 ≤ 30-35%
  • MLD (mean lung dose) ≤20-23 Gy

 

2. Ezofagitida

Incidence ezofagitidy se zvyšuje s rostoucí „agresivitou“ radioterapie. Grade 3 a vyšší akutní ezofagitida se vyskytuje u zhruba 1% pacientů léčených standardní frakcionací, v případě konkomitantního podání chemoterapie se incidence pohybuje mezi 6-24% (režimy s gemcitabinem až 49% pacientů), u hyperfrakcionované radioterapie okolo 20%. Vyšší riziko je u pacientů nad 70 let věku. Doporučené dávkové limity nejsou jednoznačně stanoveny, data ze studií nejsou konzistentní. Např. RTOG 0617 trial doporučuje střední dávku <34 Gy, další uváděné limity jsou V50 ≤ 50%, V70 ≤ 40%.

 

3. Kardiotoxicita

Akutní toxicita se manifestuje jako perikarditida, obvykle jde o přechodné postižení (nicméně může až ve 20% případů přejít do chronického onemocnění).

Závažnější je toxicita pozdní (nastává měsíce až roky po radioterapii), manifestující se jako ischemie srdeční, infarkt myokardu nebo městnavé srdeční selhání. Relativní riziko ischemických komplikací je 1,3-3,5. Parametr V25 ≤ 10% (objem myokardu ozářeného dávkou 25 Gy standardní frakcionací) je spojen s méně než 1% rizika kardiálního úmrtí v 15 letech po ukončení radioterapie.

Všechny tyto nežádoucí účinky s sebou nesou další náklady na léčbu, kde tato léčba probíhá dlouhodobě nebo trvale.

 

Taktika léčby zářením

Cílovým objemem je primární tumor (lůžko tumoru) a postižené uzliny (svodná lymfatická oblast u pooperační radioterapie), některými autory je doporučováno i „preventivní“ ozáření rizikových lymfatických uzlin i přes absenci známek jejich postižení nádorovým onemocněním.

Režimy vhodné pro protonovou terapii zejména u lokálně pokročilých NSCLC umožňují zvýšení jednotlivých dávek na frakci a zkrácení celkové ozařovací doby (stejná nebo vyšší biologicky ekvivalentní dávka). U časných karcinomů lze vzhledem k dozimetrickým výhodám volit stejný frakcionační režim pro centrální i periferní tumory.

 

Tabulka 1: Srovnání frakcionačních režimů v léčbě NSCLS lokalizovaného/pokročilého karcinomu

Režim Dávka (Gy) Počet frakcí/Počet frakcí/dávka na frakci (Gy) Celková doba (týdny
Fotony 74.0 37 x 2.0 Gy 7,4
Protony (lokálně pokročilé onemocnění) 67.5

54.0

25 x 2,7 Gy

18 x 3 Gy

5

3,5

Protony (lokalizované nádory) 60.0

70.0

10 x 6 Gy

10 x 7 Gy

2

2

 

 Indikace protonové terapie

 

1. T1-2 N0 M0: inoperabilní pacient nebo při odmítnutí operačního výkonu

akcelerovaná hypofrakcionovaná radioterapie

2. T1-4 N1 M0: neresekabilní onemocnění

normofrakcionovaná chemoradioterapie

akcelerovaná samostatná radioterapie (event. sekvenčně po indukční chemoterapii)

3. T1-4 N2 M0:

normofrakcionovaná chemoradioterapie

akcelerovaná samostatná radioterapie (event. po indukční chemoterapii)

 

Kontraindikací k protonové terapii je metastatické onemocnění, uzlinové postižení v rozsahu N3 (dle TNM klasifikace, 7. vydání) a tumory T4 pro vícečetná ložiska. Obecnou kontraindikací je nesouhlas pacienta nebo jeho nespolupráce.

 

Možnosti zlepšování výsledků

Současné neuspokojivé výsledky radioterapie vedou k zavádění agresivnějších přístupů v léčbě zářením – dávková eskalace, kombinace radioterapie s chemoterapií, alterované frakcionační režimy. Radioterapie dosahující vyšší konformity, což je radioterapie protonová, umožňuje provádění agresivnějších ozařovacích režimů s nižšími dávkami záření na zdravé tkáně.

Stereotaktické ozáření je vyhrazeno pro časná stádia onemocnění, u pokročilejších vzhledem k rozsahu objemu nelze použít (nepřijatelná toxicita). Pro všechna stadia jsou využívány techniky IGRT, respiratory gating, radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT).

Snaha o zlepšení léčebných výsledků při současné minimalizaci toxicity vedla mimo jiné k zavedení protonové terapie do léčby nádorů plic.

 

Následující obrázek a tabulka jsou příkladem ozařovacího plánu a dávkové distribuce na jednotlivé orgány.

Obr. 1: Příklad plánu: (a) fotonová IMRT; (b) protonová IMPT; (c) DVH (histogram dávka-objem).

Řezy na plánovacím CT ukazují rozložení dávky v normální a nádorové tkáni. Pro protony je pouze 1/6 dávky v nádoru aplikována do pravé plíce a levá plíce je zcela chráněna před nežádoucím ozářením.

a   b

c

 

Tabulka 2: Dávka na plíce a míchu ve srovnání s dávkou do nádoru

  3-D RT (fotony) IMPT (protony)
Cílový objem (plicní nádor) 74 Gy (100%) 74 Gy (100%)
Plíce (Dmean) 19,7 Gy (26%) 8,8 Gy (11,8%)
Mícha (Dmax) 53 Gy (71%) 8,1 Gy (10,9%)

 

 Přednosti protonové terapie

K protonové terapii v PTC jsou indikováni pacienti s lokalizovaným (T1-2 M0) i lokálně pokročilým nemalobuněčným plicním karcinomem, v dobrém celkovém stavu (ECOG 0-1).

Navrhované indikace vychází z publikovaných dat pro protonovou terapii, lze tedy očekávat podobné (identické) léčebné výsledky i profil toxicity.

U časného karcinomu léčeného SBRT nabízí protonová terapie možnost ozářit cílový objem konformně za použití méně polí (ve srovnání s fotonovou IMRT) a tím snížit integrální dávku. Snížení integrální dávky provází menší riziko stochastických účinků, tzn. menší riziko rozvoje radiační pneumonitidy, ezofagitidy a druhotných tumorů. Dále se snižuje dávka na kritické orgány, zejména plicní tkáň.

U lokálně pokročilého karcinomu plic je protonová terapie lepší než fotonová a nabízí možnost akcelerace (zkrácení celkové doby ozařování), použití menšího počtu léčebných frakcí (hypofrakcionace), zvýšení celkové dávky za současné stejné nebo nižší toxicity (menší zatížení kritických orgánů při stejné dávce ve srovnání s fotonovou radioterapií) a tím zvýšení kvality života pacientů. Stejně jako u časného karcinomu je další výhodou nižší integrální dávka ve srovnání s fotonovým zářením.

 

V rámci plicního programu plánuje PTC léčbu časného karcinomu plic frakcionačním režimem 10×6-7 Gy, výhledově potom akceleraci až k 4-5×12 Gy. Pro pokročilý karcinom byla zvolena frakcionace 25×2,7 Gy pro samostatnou radioterapii, pro konkomitantní chemoradioterapii potom normofrakcionovaná léčba.

 

Tak jako u jiných diagnóz, dostupná publikovaná data jsou získána technikou pasivního rozptylu (double-scattering), která je starší. V PTC pacienty ozařujeme nejmodernější technikou skenování tužkovým svazkem (pencil beam scanning).

Níže uvedené tabulky 3 a 4 udávají vlastní dozimetrickou studii u 7 pacientů s pokročilými plicními tumory a u 1 pacienta s časným plicním karcinomem.  Pro stejné objemy byl vypracován standardní 3D CRT plán a protonový plán technikou pencil beam scanning. Průměry pro jednotlivé sledované parametry pro 3D CRT a PBS uvedeny v příslušných sloupcích. Obr. 3 a 4 ukazují příklad protonového plánu a jeho srovnání s 3D CRT v DVH.

 

Dozimetrická data PTC

 

Tabulka 3: Průměrné dozimetrické parametry plánů pro léčbu pokročilého plicního karcinomu (T1-4 N1-3), n=7, dávka 74 Gy/37 fr, 5 frakcí/týden

Sledovaný parametr 3D CRT IMPT
CTV D99% (Gy) 71.18 72.35
PTV D95% (Gy) 70.28 72.89
mean dose plíce (Gy) 17.51 9.82
relativní objem plic, který obdrží dávku > 5 Gy (%) 56.52 23.83
relativní objem plic, který obdrží dávku > 20 Gy (%) 30.14 18.28
mean dose srdce (Gy) 18.19 5.85
relativní objem srdce, který obdrží dávku > 25 Gy (%) 27.8 8.92
relativní objem srdce, který obdrží dávku > 40 Gy (%) 19.15 6.81
mean dose jícen (Gy) 31.11 23.08
maximální dávka mícha – D5% (Gy) 32.79 22.96

 

Tabulka 4: dozimetrické parametry plánu pro léčbu časného plicního karcinomu, 48 Gy/4 fr

Sledovaný parametr 3D CRT IMPT
CTV D99% (Gy) 47,23 46,77
PTV D95% (Gy) 41,53 45,84
mean dose lungs (Gy) 4,23 2,78
relativní objem plic, který obdrží dávku > 5 Gy (%) 20,61 9,61
mean dose trachea a proximální bronchiální strom (Gy) 5,12 1,68
maximální dávka jícen (Gy) 13,86 0,15
maximální dávka mícha – D5% (Gy) 7,44 0,0

 

Obr. 2a: Příklad srovnání dávkové distribuce – časný karcinom, 4×12 Gy, 3D CRT sloupec vlevo, IMPT sloupec vpravo

Obr. 2b: Srovnání DVH pro výše uvedenou situaci

     

Obr. 2c: Příklad srovnání dávkové distribuce – pokročilý karcinom, 74 Gy, 3D CRT sloupec vlevo, IMPT sloupec vpravo

Obr. 2d: Srovnání DVH pro výše uvedenou situaci

     

 

Dosažené výsledky s protonovou terapií

U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic při eskalaci dávky bylo prokázáno zlepšení lokální kontroly a přežití. V důsledku  fyzikálních vlastností ( Braggův peak) dochází k minimalizaci výstupní dávky, což vede k šetření kritických tkání jako jsou srdce, jícen, hlavní dýchací cesty, velké cévy a mícha, ve srovnání s fotonovou RT.  Snížení toxicity u protonové radioterapie ( PRT ) vede ke snížení nákladů na léčbu vedlejších účinků a tím se snižují náklady na hospitalizaci pacienta. Optimalizace dávek vede k šetření zdravých tkání i u pacientů se složitými anatomickými poměry.

 

Z recentních prací je zřejmé, že protonová radioterapie je efektivní a bezpečná u pacientů s centrálně uloženým NSCLC I stadia. Dále, tumory lokalizované v apexu plic, v blízkosti plexus brachialis lze lépe ozářit PRT  při šetření okolních zdravých tkání. U pacientů s bilaterálním časným stadiem NSCLC je zajištěna lepší dávková distribuce při PRT v porovnání s jinými terapeutickými modality. Několik klinických studií potvrzuje, že PRT zajistí dodání adekvátní dávky i u lokálně pokročilých onemocnění. Prospektivní randomizované studie ukazují, že zlepšení lokální kontroly při konkomitantní chemoradioterapii zvyšuje celkové přežití .

 

Závěrem lze dodat, že protonová radioterapie zajistí výbornou dávkovou distribuci u pacientů s časným stadiem NSCLC,  při vysoké lokální kontrole a přežití. Pacienti s časnými stadii onemocnění, centrálně uloženými tumory nebo v blízkosti plexus brachialis mají největší benefit z protonové RT.

 

Recentní publikované práce popisující výsledky nebo toxicitu protonové terapie jsou:

  1. toxicita: Lopez Guerra JL, Gomez DR, Zhuang Y, et. al. Changes in pulmonary function after three-dimensional conformal radiotherapy, intensity-modulated radiotherapy, or proton beam therapy for non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jul 15;83(4):e537-43. Epub 2012 Mar 13.
  2. lokálně pokročilé onemocnění: Chang JY, Komaki R, Lu C, Wen HY, Allen PK, Tsao A, Gillin M, Mohan R, Cox JD. Phase 2 study of high-dose proton therapy with concurrent chemotherapy for unresectable stage III nonsmall cell lung cancer. Cancer. 2011 Mar 22. doi: 10.1002/cncr.26080. [Epub ahead of print]
  3. toxicita – časný karcinom: Chang JY, Komaki R, Wen HY et al. Toxicity and patterns of failure of adaptive/ablative proton therapy for early-stage, medically inoperable non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Aug 1;80(5):1350-7. Epub 2011 Jan 20
  4. časný karcinom: Register SP, Zhang X, Mohan R, Chang JY. Proton stereotactic body radiation therapy for clinically challenging cases of centrally and superiorly located stage I non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Jul 15;80(4):1015-22. Epub 2010 Jul 7.

 

Další literatura:

  • Kadoya N. et al. Dose-volume comparison of proton radiotherapy and stereotactic body radiotherapy for non-small-cell lung cancer, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 79, No. 4, pp. 1225–1231, 2011
  • Seco J. et al. Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer Patients With Proton Beam-Based Stereotactic Body Radiotherapy: Dosimetric Comparison With Photon Plans Highlights Importance of Range Uncertainty, Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 83, No. 1, pp. 354e361, 2012
  • Register SP et al. Proton stereotactic body radiation therapy for clinically challenging cases of centrally and superiorly located stage I non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Jul 15;80(4):1015-22. Epub 2010 Jul 7.
  • Chang JY et al. Toxicity and patterns of failure of adaptive/ablative proton therapy for early-stage, medically inoperable non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Aug 1;80(5):1350-7. Epub 2011 Jan 20
  • Zhang X. et al. Intensity-modulated proton therapy reduces the dose to normal tissue compared with intensity-modulated radiation therapy or passive scattering proton therapy and enables individualized radical radiotherapy for extensive stage IIIB non-small-cell lung cancer: a virtual clinical study. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 77, No. 2, pp. 357–366, 2010
  • Guerra JL et al. Changes in pulmonary function after three-dimensional conformal radiotherapy, intensity-modulated radiotherapy, or proton beam therapy for non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 83(4):e537-43 (2012)
  • Nakayama H. et al. Proton Beam Therapy of Stage II and III Non–Small-Cell Lung Cancer. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 81, No. 4, pp. 979–984, 2011
  • Kase Y. et al. A Treatment Planning Comparison of Passive-Scattering and Intensity-Modulated Proton Therapyfor Typical Tumor Sites.  J. Radiat. Res., 53, 272–280 (2012)
  • Chang JY et al. Phase 2 study of high-dose proton therapy with concurrent chemotherapy for unresectable stage III nonsmall cell lung cancer. Cancer. 2011 Mar 22
  • Koay EJ et al. Adaptive/Nonadaptive Proton Radiation Planning and Outcomes in a Phase II Trial for Locally Advanced Non-small Cell Lung Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Apr 27. [Epub ahead of print]

Protonová radioterapie dle publikovaných výsledků nejlépe splňuje požadavek na redukci dávek na oba kritické orgány (srdce a plíce) a zároveň díky významné redukci integrální dávky snižuje riziko indukce sekundárních malignit. Současná konvenční fotonová RT již narazila na svůj fyzikální limit
a nedá se předpokládat, že další technologický vývoj zásadně pomůže v dalším snižování dávek na rizikové orgány.

 

  • Studie prováděná v Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre v New Yorku prokázala, že pooperační PROTONOVÁ RADIOTERAPIE je dobře tolerovatelná s akceptovatelnou akutní kožní toxicitou na souboru pacientek s nemetastatickým karcinomem prsu, s vynikajícím pokrytím cílového objemu včetně interních mammárních uzlin přičemž integrální dávky na rizikové orgány (srdce, plíce a kontralaterální prso byli signifikantně nižší, než lze očekávat od konvenční fotonové radioterapie.

 

Úvod

Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným onemocněním u žen a druhou nejčastější příčinou úmrtí na onkologické onemocnění. Incidence se v rozvinutých zemích každoročně zvyšuje o 1-2% a se zvyšující incidencí stoupá i mortalita, i když její křivka nestoupá tak rychle, což se vysvětluje lepší časnou diagnostikou (vliv screeningu) a úspěšnější léčbou.

 

V ČR byla v roce 2012 incidence karcinomu prsu 6852 případů. Z těchto nemocných bylo přibližně 10% diagnostikováno ve věku méně než 45 let a 20% ve věku pod 50 let. Zhruba 75% žen má v době diagnosy onemocnění I nebo II stadia, s dlouhou očekávanou dobou dožití.

 

Léčba karcinomu prsu

Léčba karcinomu prsu je multidisciplinární a multimodální a v optimálních případech centralizována v centrech komplexní onkologické péče. V terapii se uplatňuje chirurgie, hormonální léčba, chemoterapie, biologická léčba a radioterapie. Při vysoké předpokládané době dožití u nemocných s časnými stadii karcinomu prsu se pozdní a velmi pozdní toxicita léčby stávají klíčovými faktory při volbě jednotlivých modalit. Zásadním pozdním nežádoucím účinkem společným několika modalitám (chemoterapie anthracyklinovými přípravky, biologická léčba (trastuzumab) a radioterapie) je kardiotoxicita.

 

Adjuvantní RT má v multimodální léčbě karcinomu prsu své nezastupitelné místo, protože prokazatelně snižuje výskyt recidiv po parciálních výkonech na prsu a tím přímo ovlivňuje kvalitu dalšího života pacientek. Léčba ionizujícím zářením je ale prakticky vždy spojena s nežádoucími účinky, které přicházejí časně (tzv. akutní nežádoucí účinky radioterapie, které se objevují během léčby a které nepředstavují zásadní problém, protože je lze předvídat a léčit), a za mnoho let po léčbě (tzv. pozdní nežádoucí účinky v horizontu měsíců a let a velmi pozdní nežádoucí účinky vznikající
v horizontu desítek let). U žen s karcinomem prsu jsou zásadními nežádoucími účinky kardiotoxicita, pneumotoxicita a zvýšení rizika sekundárních nádorů.

 

Toxicita radioterapie

 

  • Kardiotoxicita

Onemocnění srdce indukované ozářením (RIHD – radiation induced heart disease) je jedním z nejzávažnějších a nejlépe doložených velmi pozdních účinků radioterapie. Manifestuje se jako akcelerovaná ateroskleroza srdečních tepen, perikardiální a myokardiální fibrosa, poruchy vedení rytmu a postižení srdečních chlopní. Postižení má progresivní charakter a je prokázaná závislost na dávce a objemu. Patofyziologie RIHD je zatím nejasná a hlavní role se přičítá dysfunkci endotelu s následním profibrotickým a prozánětlivým stavem, který po akutní fázy predisponuje cévy k ateroskleroze a stenozám.

Darby et al. (6) demonstrovali lineární korelát mezi střední dávkou radioterapie na srdce a postižením ischemickou nemocí srdeční na velkém souboru pacientek léčených konvenční radioterapií pro karcinom prsu.

Hodnocení onemocnění srdce indukované ozářením (RIHD – radiation induced heart disease) u karcinomu prsu vychází ze srovnání kardiální morbidity a mortality u žen s pravostranným a levostranným onemocněním.

Snaha o redukci dávky na srdce u mladých žen při ozařování levé stěny hrudní/prsu je častá a jedná se o velmi aktuální téma současné radiační onkologie. Používá se buď techniky ozařování v hlubokém nádech, parciálního ozáření prsu nebo, stále častěji, protonové radioterapie.

 

  • Plicní toxicita

O velmi pozdní toxicitě radioterapie na plicní tkáni u karcinomu prsu je publikováno minimum dat. Extrapolací zkušeností z jiných diagnos s dlouhou dobou přežívání po radioterapii lze předpokládat, že ozáření významnějšího objemu plic je spojeno s rozvojem plicní fibrosy, která potencuje kardiotoxicitu a může být spojena s recidivujícími pneumoniemi a chronickým kašlem.

 

  • Sekundární malignity

Sekundární malignity jsou nejobávanějším a nejznámějším velmi pozdním následkem radioterapie. Je pravděpodobné, že ne všechny sekundární zhoubné nádory jsou indukovány léčbou – část může odrážet vrozenou či získanou vyšší citlivost ke vzniku malignity. Část však je nepochybně indukována radioterapií. Vzhledem ke stochastickému charakteru účinků ionizujícího záření při indukci nádorů je nejrozumnější cestou, jak jejich vzniku zabránit, minimalizace dávek záření, a to nejen na kritické orgány, ale též integrálních dávek. Zde vyvstává otázka dlouhodobých efektů moderních technik fotonové terapie, které redukují dávky na kritické orgány za cenu významného zvýšení integrální zátěže nízkými dávkami. U protonové radioterapie, která se nabízí jako možné východisko díky redukci integrální dávky, existovaly obavy z možného negativního vlivu sekundárních neutronů.

 

Výskyt sekundárních malignit po fotonové nebo protonové radioterapii hodnotili Chung a kol.. U 1116 nemocných byla při mediánu doby sledování zjištěna sekundární malignita u 5,2% nemocných léčených protony a 7,5% nemocných léčených fotony. Jak autoři uzavírají, není výskyt indukovaných nádorů po protonové radioterapii horší než po fotonové léčbě. Kromě toho, technologie skenování tužkovým svazkem (pencil beam scanning) redukuje množství sekundárních neutronů na hladiny řádově nižší než pro IMRT techniky využívající vyšších energií. Z výše uvedených dat se zdá, že techniky moderní fotonové radioterapie nemohou z fyzikální podstaty řešit uvedené velmi pozdní nežádoucí efekty (dávky indukující poškození jsou příliš nízké a zvýšení integrální dávky je z dlouhodobého hlediska nežádoucí). Moderní konvenční fotonová terapie neumožňuje další významnější snižování dávek na rizikové orgány. Naopak, při užití některých moderních technik fotonové RT z více polí (například technika IMRT, včetně pohybové IMRT) může docházet k navýšení objemu tkáně ozářené dávkou sice relativně nízkou a nevýznamnou z hlediska vývoje akutní toxicity, ale nezanedbatelnou z hlediska rizika rozvoje pozdní toxicity. Současná konvenční fotonová RT již narazila na svůj fyzikální limit a nedá se předpokládat, že další technologický vývoj zásadně pomůže v dalším snižování dávek na rizikové orgány.

 

Protonová radioterapie karcinomu prsu v Protonovém centru v Praze a ve světě

PROTONOVÁ RADIOTERAPIE z dostupných přístupů nejlépe splňuje požadavek na redukci dávek na oba kritické orgány (srdce a plíce) zároveň, spolu s významnou redukcí integrální dávky snižující riziko indukce sekundárních malignit.

 

Ve světě je využíváno u PROTONOVÉ RADIOTERAPIE předpokladu šetření rizikových orgánu při excelentním pokrytí cílového objemu prokazáného dosimetrickou analýzou. Studie prováděná
v Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre v NewYorku prokázala, že pooperační PROTONOVÁ RADIOTERAPIE je dobře tolerovatelná s akceptovatelnou akutní kožní toxicitou na souboru pacientek s nemetastatickým karcinomem prsu, s vynikajícím pokrytím cílového objemu včetně interních mammárních uzlin přičemž integrální dávky na rizikové orgány (srdce, plíce a kontralaterální prso byli signifikantně nižší, než lze očekávat od konvenční fotonové radioterapie. (1)

 

U levostranně ozařovaného prsu byla průměrná dávka (Dmean) na srdce 0,44Gy (0,1-1,2Gy) a průměrný objem srdce, který dostal dávku 20Gy (V20) 0,01% (0%-2,4%). Střední dávka na plíce byla 6 Gy (2,4-10,1 Gy) a dávka 20 Gy (V20) byla aplikována v průměru na 12,7% (4,4%-22,1%) objemu plic. (2)

 

Holandská komparativní plánovací studie srovnávala u 20 pacientek 4 dozimetrické plány – IMPT versus IMRT v řízeném nádechu a poté při normálním volném dýchání. Minimálně 97% cílového objemu muselo být pokryto minimálně 95% dávkou a analyzované parametry jako Dmean, Dmax a V5-30 byli hodnoceny s ohledem na tzv. LAD (left anterior desecending coronary artery), která má díky své lokalizaci největší podíl na vývoji vzniku aterosklerozy po levostranné radioterapii pro karcinom prsu (7).  Výsledky ukázaly statisticky významné snížení dávky u IMPT na srdce i LAD jak při technice řízeného nádechu, tak při volném dýchání. (3) Lepší dávkovou distribuci protonové RT prokázaly i dozimetrické studie provedené pro APBI (accelerated partial breast irradiation). (5)

 

Dosavadní publikované výsledky dokazují, že PROTONOVÁ RADIOTERAPIE je v léčbě karcinomu prsu vhodnou metodou, která ve srovnání s technikami moderní fotonové radioterapie dosahuje stejného nebo lepšího pokrytí cílového objemu s významnou (násobnou) redukcí dávky na srdce, koronární arterie, plíce a integrální dávky.

 

Indikace PROTONOVÉ RADIOTERAPIE v léčbě karcinomu prsu

Vzhledem k výše uvedeným skutečnostem jsou vhodnými kandidátkami pro léčbu protonovým svazkem především mladé pacientky do 45 let věku s levostranným karcinomem prsu, u kterých je nutno redukovat kardiotoxicitu a pneumotoxicitu (oba tyto nežádoucí účinky mohou být přítomny již po systémové terapii (antracykliny, trastuzumab). Další možnou skupinou jsou nemocné s preexistujícím kardiálním onemocněním, u kterých může radioterapie vést k významnému zhoršení existujícího kardiálního onemocnění.

 

Obecně platí, že riziko vzniku velmi pozdních následků RT musí být zvažováno u všech nemocných, kteří jsou ozařování v relativně nízkém věku a mají vysokou šanci na dlouhodobé přežívání. Jedinou v současnosti známou prevencí těchto pozdních nežádoucích účinků je minimalizace dávek na kritické struktury na co možná nejnižší dosažitelnou míru.

 

Za nemocné vhodné k PROTONOVÉ RADIOTERAPII považujeme:

  1. Nemocné s karcinomem levého prsu, věk < 45 let, klinické stadium I a II, po parciálním výkonu na prsu, které jsou indikovány k adjuvantní radioterapii
  2. Nemocné s karcinomem levého prsu, klinické stadium I a II, po parciálním výkonu na prsu, které jsou indikovány k adjuvantní radioterapii, s preexistujícím závažným kardiálním onemocněním

 

Dosimetrické srovnání PROTONOVÉ a FOTONOVÉ radioterapie

Dosimetrické výhody PROTONOVÉ radioterapie je možné ilustrovat na srovnání ozařovacích plánů pro adjuvantní radioterapii karcinomu prsu.

Bylo provedeno plánování na modelovou pacientku (data získána po dohodě v TN, reálná pacientka, ozařovaná pro karcinom prsu). Původní konturace neodpovídá konturačnímu standardu PTC, proto byl použít artificiální přístup pro stanovení robustnosti konkurenčních protonových plánů pomocí techniky IMPT. Při optimální konturaci cílového objemu a ozařovacího plánu z jednoho nebo dvou polí lze zajistit robustní dodání dávky do cílového objemu (nepřesnosti spíše dávku v cílovém objemu zvyšují) při zachování excelentního šetření kritických orgánů, zejména srdce a příslušné plíce. V závislosti na velikosti cílového objemu bude použita technika jednoho přímého pole, kolmého na kůži nebo technika dvou přikloněných polí v případě rozsáhlejšího a zejména více zakřiveného cílového objemu. Vytvoření plánu není významně časově náročnější než pro jiné diagnózy.

Obr.1 – Porovnání DVH pro fotonový (čárkovaně) a protonový (plná čára) plán. Je zde vidět stejně kvalitní pokrytí cílového objemu pro obě techniky, přičemž dávková zátěž levé plíce a srdce je pro protony významně nižší

 

Obr.2 – Obrázek protonového plánu, vytvořeného pomocí techniky IMPT a dvou přikloněných polí

Obr.3 – Obrázek fotonového plánu, vytvořeného pomocí techniky 3D CRT – dvě tangenciální pole s klínem. Šipkami jsou označeny místa s největším rozdílem v dávce, zde je zřejmé, že protonový plán je mnohem šetřivější, než fotonový, zejména z pohledu maximální dávky na srdce a rovněž dávky na plíce.

     3 

 

Provedení PROTONOVÉ RADIOTERAPIE

Pro PROTONOVOU RADIOTERAPII karcinomu prsu je zásadní zajištění reprodukovatelnosti polohy pacientky, tvaru cílového objemu a redukování pohybů cílového objemu závislých na dýchání. Tyto požadavky jsou zajištěny následujícím způsobem:

 

  • Polohování a fixace pacienta

Ozařování v módu PBS (pencil beam scanning) vyžaduje velmi přesné zajištění stejné polohy ozařovaného objemu a rovněž tkáně, ležící před cílovou oblastí ve smyslu cesty svazku. Dotazem na americká centra, provádějící ozáření prsou jsme zjistili, že jejich zkušeností v tomto směru nelze využít, neboť používají techniku pasivního rozptylu Double Scattering (Florida) nebo wobblingu (Chicago).

Na změně polohy objemu se podílí zejména:

       a. Dýchací pohyby

Stejně jako v případě ostatních nádorů s lokalizací v oblasti hrudníku je nutné používat techniku hlubokého nádechu a systému SDX Dyn´R. Jedná se o prověřený přístup s prokázanou účinností, eliminující rozdíly v náplni plic během ozařování. Systém bude používán jako primární gatovací zařízení. Specifické ověřování tohoto systému prováděno nebylo, vlastnosti a schopnosti byly prověřeny v rámci přípravy programu pro ozařování karcinomu plic.

       b. Změna tvaru prsu v důsledku chyby nastavení

I když se pacientka nadýchne stejně (s přesností danou systémem Dyn´R), může prs mít jiný tvar než při plánovacím CT, jedná se o nefixovanou a nefixovatelnou část těla s celkově velkou variabilitou tvaru a chování napříč populací. Z toho důvodu bude použit ještě systém VisionRT pro kontrolu nastavení před ozářením a sledováním během ozáření, případně jakou sekundární gatovací zařízení.

 

  • Systém Dyn’R

V PTC jsou dýchací pohyby sledovány pomocí přístroje Dyn’R a to během skenování na CT i během ozařování. Při zadržení dechu ve fázi hlubokého nádechu se zvyšuje přesnost ozáření díky redukci pohybů cílového objemu. Svazek je spouštěn pouze v této fázi (hlubokého nádechu) a tak nedochází k pohybu cílového objemu vlivem dýchání. Jediné co musí pacient zvládnout je zadržení dechu v nádechu na přibližně 20 sekund. Nezáleží přitom na množství vzduchu, které nadechne, to je zcela přizpůsobeno pacientovým možnostem.

 

Systém se skládá ze spirometru, náustku a nosní svorky (aby se zabránilo unikání vzduchu jinam než přímo do spirometru) a speciálních brýlí, které přenášejí obraz dechového cyklu pacientovi a pomáhají mu regulovat hloubku nádechu v předem individuálně nastaveném limitu.

 

PTC je první centrum na světě, které používá kombinaci monitorování dýchání (Dyn’R) a protonového svazku pro všechny madiastinální nádory.

 

Předpokládaný počet nemocných

Indikační kritérium 1 (nemocné s karcinomem levého prsu, věk < 45 let, klinické stadium I a II, po parciálním výkonu na prsu, které jsou indikovány k adjuvantní radioterapii) splňuje maximálně 250 žen ročně. Část těchto nemocných nebude indikována k protonové radioterapii z technických důvodů. Lze předpokládat, že v ČR je k léčbě vhodných přibližně 100-150 žen za rok.

 

Postup indikování pacientek

Vzhledem k multidisciplinárnímu přístupu v léčbě karcinomu prsu je nutná velmi úzká spolupráce s Komplexními onkologickými centry a zavedenými mamologickými centry na správném výběru nemocných k protonové radioterapii.

 

Omezení na indikaci, plynoucí z předchozího:

  • Dobře spolupracující pacientka v dobrém stavu – nutnost pro použití kontroly dechu pomocí Dyn´R
  • Cílový objem se nesmí nacházet těsně na hrudní stěně, odstup cílového objemu od hrudní stěny minimálně 1 cm, alespoň 5 mm od proximální části žeber ve smyslu směru svazku – z důvodu nejistoty dosahu svazku tak, aby nedocházelo k průniku protonového svazku do plíce a ozáření srdce
  • Ideálně mladší pacientka s menší velikostí prsou (velikost max. B) z důvodu lepší reprodukovatelnosti nastavení – menší nejistota při opakovaném ozáření (předpokládané frakcionační schéma 25 x 2 CGE a boost 7 x 2 CGE)

 

Reference

  • John J.Cuaron et al. : Early Toxicity in Patients Treated with Postoperative Proton Therapy for Locally Advanced Breast Cancer, J of Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 92, No.2, pp.284-291, 2015
  • Shannon M. MacDonald et al.: Proton Therapy for Breast Cancer After Mastectomy: Early Outcomes of a Prospective Clinical Trial, Int.J of Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 86, No.3, pp.484-490, 2013
  • Mirjam E. Mast et al.: Whole breast proton irradiation for maximal reduction of heart dose in breast cancer patients, Springer Breast Cancer Res Treat (2014) 148:33–39
  • Sigole`ne Galland-Girodet et al.: Long-term Cosmetic Outcomes and Toxicities of Proton Beam Therapy Compared With Photon- Based 3-Dimensional Conformal Accelerated Partial-Breast Irradiation: A Phase 1 Trial, Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 90, No. 3, pp. 493e500, 2014
  • Xiaochun Wang et al.: External –Beam Accelerated Partial Breast Irradiation Using Multiple Proton Beam Configurations,, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 80, No. 5, pp. 1464–1472, 2011
  • Darby SC et al.: Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer.
    N Engl J Med 2013 368:987-998
  • Nilsson G. Et al.: Distribution of coronary artery stenosis after radiation for breast cancer . J Clin Oncol 30(4): 380-386

Karcinom jícnu a gastroezofageální junkce

 

Taktika léčby zářením

 

Určení cílového objemu při ozařování jícnu vychází z několika specifik:

  • Primární nádor (spinocelulární karcinom i adenokarcinom) se dominantně šíří lymfatickou cestou. Šíření per continuitatem je longitudinální i radiální.
  • U nádorů jícnu přerůstajících do submukózy, tzn. od stádia Ib prudce vzrůstá riziko postižení regionálních lymfatických uzlin v době diagnózy a to na 47% a více.
  • Specifická anatomie lymfatické drenáže v submukóze jícnu, která není segmentální, umožňuje longitudinální šíření na větší vzdálenosti, než nádorové buňky dosáhnou první tributární uzlinu. Tributární oblasti jsou obtížně definovatelné a rozsáhlé.
  • Některé lymfatické cévy dosahují přímo ductus thoracicus bez filtrace uzlinou.
  • Residuální postižení uzlin v resekátu po neoadjuvantní radioterapii je prognostikátor relapsu a přežívání (1,2). Proto správné zařazení rizikových uzlinových oblastí do ozařovaného objemu je důležité pro předoperační i samostatné ozařování jícnu.

 

Z uvedených příčin zahrnuje cílový objem při radikálním ozařování:

  • Oblast primárního nádoru (případně anastomózy při pooperačním ozařování) s oblastmi potenciální radiální a longitudinální invaze.
  • Oblasti prokazatelně postižených lymfatických uzlin.
  • Rozsáhlé lymfatické oblasti v riziku postižení – tzv. „elektivní ozařování lymfatik“.

 

Právě elektivní ozařování  lymfatik je okolnost, která je základem problematiky ozařování nádorů jícnu.

V klinických studiích, které prokázaly účinnost radiochemoterapie, byly v rámci elektivního ozařování lymfatik  zahrnuty různé oblasti. Podle současného konsenzu je přínosné zahrnout do objemu všechny oblasti, které jsou v riziku nad 15-20%. Rizika postižení lymfatických oblastí v závislosti na lokalizaci primárního nádoru v jícnu byla popsána v několika studiích na základě nálezů z lymfadenektomie(3,4,5). V kvantifikaci rizik jsou patrné výrazné rozdíly. Referované rozdíly svědčí o určité nejistotě v klasifikaci rizik a o nehomogenitě klinických stádií v hodnocených souborech, které zahrnovaly převážně spinocelulární karcinom. Naproti tomu ale mezi adenokarcinomem a spinocelulárním karcinomem jednoznačný rozdíl v riziku postižení lymfatických oblastí nebyl prokázán (6).

 

Rozložení rizik podle úseků postižení jícnu v největším referovaném souboru je schematicky zobrazeno na obr. 1. Z rozložení rizik je patrné, jak rozsáhlý objem elektivní ozáření lymfatik v riziku nad 15% vyžaduje. Obecně také lze aplikovat pravidlo zahrnutí 2 sousedních etáží do ozařovaného objemu. Tzn. u nádorů středního hrudního úseku bude v objemu zahrnuta rozsáhlá uzlinová oblast od krčních po horní abdominální uzliny.

 

Obr. – riziko postižení uzlinových oblastí v závislosti na primární lokalizaci nádoru

Blízkost radiosenzitivních orgánů – plic, srdce, míchy, jater, ledvin případně štítné žlázy a složitý geometrický tvar ozařovaného objemu zásadně komplikují dosáhnout účinnou terapeutickou šíři.  Rizika pozdních nežádoucích efektů, které mohou vyústit do selhání příslušného orgánu jsou zásadní.  Limitní integrální dávky nebo maximální dávky na příslušné orgány („dose constraints“) jsou uvedené v tabulce:

 

Tabulka – závazné „dose constraints“ pro ozařování nádorů jícnu.

Orgán Maximální integrální dávka daná objemem ozářeného orgánu Maximální integrální dávka v orgánu daná svou výší
Plíce V20Gy < 37% Dmean < 20 Gy
Srdce V33Gy < 60%
Mícha V5% < 50 Gy
Játra Dmean < 23 Gy
Ledviny Dmedian < 17 Gy
Jícen mimo ozařovaný objem Celá cirkumference pod 60 Gy

 

  • Limity současné terapie zářením – technické a biologické aspekty

 Standardní předoperační ozáření lokalizovaného nádoru jícnu do celkové dávky 50 Gy ve 25 frakcích včetně elektivního ozáření lymfatik v riziku na 15%  fotonovou terapií je obtížné a vyžaduje techniku IMRT. Geometrický tvar ozařovaného objemu je složitý a zahrnuje mnoho konkavit. I s využitím IMRT je obtížné dose constraints uvedené v tabulce dodržet. Při navyšování dávky až do celkové dávky 70 Gy na oblasti prokázaného postižení (mimo objemy elektivního ozáření) je obtížnost i při použití technik IMRT ještě naléhavější.

 

  • Toxicita a rizika současné terapie

Radiochemoterapie nádorů jícnu přináší obvyklé akutní a pozdní nežádoucí efekty.  Závažnost obou stoupá v podmínkách předoperačního přístupu. Časování chirurgického výkonu 4-6 týdnů po skončené radiochemoterapii poskytuje krátké období na restituci akutních nežádoucích efektů. Rizikem pak je odklad výkonu nebo navození trvalé neschopnosti resekční výkon podstoupit.  Výkon typu thorakotomie a mediastinální lymfadenektomie má v pooperačním období určité nároky na kardiorespirační kapacitu, která může být narušena při rozvoji chronických toxických efektů a to s maximem právě v  pooperačním období.

 

Při využití standarních technik fotonového ozařování (IMRT, 3DCRT) je riziko jakýchkoliv komplikací až 75%. 

 

Akutní nežádoucí efekty zahrnují zejm. transientní ezofagitidy s poruchou polykání a následnou poruchou nutrice, potenciální až s refrakterní kachexií.

Další běžné akutní nežádoucí efekty jsou dysfagie různého stupně, slizniční krvácení, leukopenie a trombocytopenie. V rozsáhlejších studiích byla jakákoliv akutní toxicita stupně 3-4 v 50-66% nemocných. Zásadní komplikace, která jednoznačně vylučuje další chrirugický výkon je perforace jícnu.

 

Chronické nežádoucí efekty zahrnují nejběžněji jícnovou stenózu, s rizikem až 60%. Dilatace nebo zavádění stentu (tzn. po samostatné radiochemoterapii) jsou nezbytné v 15-20%.

Plicní chronické nežádoucí efekty byly popsány s rizikem až 18% a manifestují se jako poradiační pneumonitida s následným rozvojem plicní fibrózy a funkčním omezením.  V pooperačním období (po thorakotomii) rozvoj pneumonitidy závažná komplikace s potenciálně fatálními důsledky.

Riziko zejm. chronických nežádoucích efektů záření je v jasné souvislosti s dodržování výše uvedených „dose constraints“. Podle nárůstu rizik lze stanovit různé limitní integrální dávky u orgánů.

 

Např. u plic je referován nárůst rizika chronických komplikací, pokud ozářený objem V10Gy přesáhne 40% objemu plic – riziko 8% vers. 35% (při ozařování nádorů jícnu).

Podobně limitujícím orgánem je mícha, kde rizika souvisí nejen s integrální dávkou ale i s lokálními maximy („hotspot“). Statistika nežádoucích efektů charakteru radiační myelitidy přirozeně k dispozici není.

 

Přednosti protonové terapie, dosažené výsledky s protonovou terapií

Aplikace protonového ozařování v rámci konsenzuálního protokolu terapie nádorů jícnu již byla ověřována na několika pracovištích ve světě, zejm. v Japonsku a USA.  Publikované práce zahrnují řádově desítky léčených nemocných, tzn. publikace jsou na úrovni studií fáze II, ojediněle na úrovni studií fáze III.   Lze odvodit některé závěry:

  • Protonová terapie umožňuje do standardního cílového objemu aplikovat standardní dávky do 70 Gy, pravděpodobně i vyšší. Jsou referovány i maximální dávky 98 Gy, medián dávky ve studii 79 Gy(6).
  • Protonová terapie lze bezpečně aplikovat se standardní konkomitantní chemoterapií. Bezpečnost terapie je dokumentována recentní, zatím nejrozsáhlejší studií u 62 nemocných (7).
  • Účinnost ozařování je ve srovnání s fotonovou terapií stejná (non-inferiority), pravděpodobně i vyšší (kupř. 89% dosažení kompletní regrese, pětileté přežívání přes 20%-30%), (superiority) (6,8,9). Přirozeně srovnání randomizovanou studií není (pravděpodobně z etického hlediska nikdy nebude).
  • Toxicita ozařování je nižší, chronická toxicita vyšších stupňů cca do 10%. Souvisí to podle očekávání s dosažením výrazného podkročení „dose constraints“, integrální dávky na rizikové orgány jsou 30%-50% ve srovnání s technikami fotonového ozáření identického objemu. Komparativní studie realizovaných ozařovacích plánů prokazuje u rizikových orgánů vysoce signifikantní rozdíly v integrálních dávkách(10-13).
  • Protonová radioterapie přestavuje nižší celkovou zátěž a lze aplikovat i u starších nemocných(14).
  • Příznivé parametry protonového ozařování umožní alterovat standardní frakcionační režimy (hypofrakcionace, concomitant boost(9)) a bezpečně zkrátit celkovou dobu ozařování. Bezpečnost hyperfrakcionačního režimu s dávkami do 3,6 Gy/frakce byla prokázána(15).

 

Následující obrázek a tabulka jsou příkladem ozařovacího plánu a dávkové distribuce na jednotlivé orgány.

Obr: Příklad plánu: (a) fotonová IMRT; (b) protonová IMPT; (c) DVH (histogram dávka-objem) pro protonový plán.

a b c

Jak je zřejmé z uvedených CT řezů, je na zdravou tkáň (mícha, mediastinum) při protonové terapii aplikována významně nižší dávka a plíce jsou prakticky plně chráněny před ozářením.

 

Tabulka: Dávka na jednotlivé struktury/orgány

  IMRT (fotony) IMPT (protony)
Cílový objem (nádor jícnu) 50 Gy (100%) 50 Gy (100%)
Plíce (Dmean) 20,7 Gy (41%) 2,99 Gy (5,9%)
Mícha (Dmax) 47,4 Gy (94%) 33,0 Gy (66%)
Srdce (Dmean) 29,9 Gy (59,8%) 18,42 Gy (26%)
Játra (Dmean) 21.4 Gy (42%) 2,38 Gy (4.7%)

 

Reference

1. Meredith K.L., Weber J.M., Turaga K.K., Siegel E.M. Pathologic response after neoadjuvant therapy is the major determinant of survival in patients with esophageal cancer. Ann. Surg. Oncol. 2010; 4: 1159-67
2. Chirieac L.R., Swisher S.G., Ajani J.A., Komaki R.R. Posttherapy pathologic stage predicts survival in patients with esophageal carcinoma receiving preoperative chemoradiation. Cancer 2005; 103:1347-55
3. Akiyama H. et al. Principles of surgical treatment for carcinoma of the esopahagus: Analysis of lymphnode involvement. Ann. Surg. 1981; 194:438
4. Chen J., Suoyan L., Pan J., Zheng X. et al. The pattern and prevalence of lymphatic spread in thoracic oesophageal squamous cell carcinoma. European  Journal of Cardio-thracic Surgery 2009; 36: 480-486
5. Sharma S. et al. Patterns of lymph-node metastasis in 3-field dissection for carcinoma in the thoracic oesopahgus Surg. Today 1994; 24:410
6. Mizumoto M., Sugahara S., Nakayama H., Hashii H. et al. Clinical results of proton-beam therapy for locoregionally advanced esophageal cancer Strahlenther. Onkol. 2010; 186:482-488
7. Lin S.H., Komaki R., Liao Z., Wei C. et al. Proton beam therapy and concurrent chemotherapy for esophageal cancer Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012; 83:345-351
8. Sugahara S., Tokuuye K., Okumura T., Nakahara A. et al. Clinical results of proton beam therapy for cancer of the esophagus Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005; 61:76-84
9. Mizumoto M., Sugahara S., Okumura T., Hashimoto T. et al. Hyperfractionated concomitant boost proton beam therapy for esophageal carcinoma Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011; 81:e601-606
10. Welsh J., Gomez D., Palmer M.B., Riley B.A. et al. Intensity-modulated proton therapy further reduces normal tissue exposure during definitive therapy for locally advanced distal esophageal tumors: a dosimetric study Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011; 81:1336-42
11. Makishima H., Ishikawa H., Toshiyuki T., Hashimoto T. et al. Comparison of adverse effects of proton and X-ray chemoradiotherapy for esophageal cancer using and adaptive dose-volume histogram analysis Journal of Radiation Research 2015; 56:568-576
12. Chang J.Y., Heng Li, Zhu R., Liao Z. et al. Clinical implementation of intensity modulated proton therapy for tharacic malignancies Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2014; 90:809-818
13. Ishikawa H., Hashimoto T., Moriwaki T., Hyodo I. et al. Proton beam therapy combined with concomitant chemotherapy for esophageal cancer Anticancer Res. 2015; 35:1757-1762
14. Ono T., Nakamura T., Azami Y., Yamaguchi H. et al. Clinical results of proton beam therapy for twenty older patients with esophageal cancer Radiol. Oncol. 2015; 49:371-378
15. Koyama S., Tsujii H. Proton beam therapy with high-dose irradiation for superficial and advanced esophageal carcinomas Clin. Cancer Res. 2003; 9:3571-7


 

Karcinom anu

 

Léčebná strategie

Konkomitantní chemoradioterapie je standardní modalita léčby karcinomu anu. Onemocnění má vysokou kurabilitu, díky kombinaci rozsáhlého ozařovaného objemu, konkomitantní chemoterapie a celkové dávky záření. Riziko časných i pozdních nežádoucích účinků je ale vysoké.  U více než třetiny nemocných se vyvíjí akutní toxicita 3. nebo 4. stupně.

 

  • Limity současné terapie zářením – technické a biologické aspekty

V současné době jsou nemocní s karcinomem anu léčeni technikou IMRT. Nevýhodou této techniky nadále zůstává vysoké zatížení kůže a podkoží, močového měchýře, rektosigmoidea a kliček tenkého střeva. Další nevýhodou je vysoká integrální dávka záření aplikovaná při použití této techniky. Důsledkem je vysoká míra akutní toxicity léčby, zejména akutní kožní reakce, akutní gastrointestinální a genitourinární toxicita, vlivem konkomitantní chemoterapie i toxicita hematologická. Pozdní nežádoucí efekty souvisí převážně s fibrotizací perianální oblasti, třísla a dalších přilehlých tkání. Spočívá v dysfunkci dna pánevního a svěračů, vaginálních stenózách, deformaci a dysfunkci zevních genitálií a obstrukci v tříselné oblasti.

 

Použití protonové terapie v léčbě nádorů anu

Léčba nádorů anu se v protonových centrech ve světě postupně zavádí. Důvodem je možnost redukovat integrální dávku v celé pánevní oblasti, tzn. zatížení kůže, podkoží, močového měchýře, genitálií, rektosigmatu a tenkého střeva zářením. Dozimetrické studie byly publikovány.

Možnost redukce toxicity je významná a to zvláště v konstelaci kdy toxicita je dlouhodobý limitující problém a kdy vývoj technik fotonové radioterapie IMRT přinesl ve srovnání s předchozími technikami 3 DCRT jen malý posun a v některých případech dokonce i zvýšení integrálních dávek.

 

Pro indikaci protonové léčby u nádorů anu oblasti viz například:

Scripps proton therapy center, San Diego – http://www.scripps.org/services/cancer-care__proton-therapy/conditions-treated__proton-therapy-for-gastrointestinal-cancers

 

  • Taktika léčby zářením

U nádorů anu ozařujeme 2 objemy technikou SIB (simultánního integrovaného boostu) na 2 dávkových úrovních:

  • Objem elektivně ozařovaných spádových lymfatik skupin: Perirektální, presakrální, zevní, vnitřní a společné ilické, inguinální.  Tento objem spádových lymfatik vytváří rozsáhlou konkavitu centrální pánve.
  • Objem primárního nádoru s lemem a objem makroskopicky patrného postižení lymfatických lymfatických uzlin s lemem.

 

Nároky na dávkové rozložení u dané techniky a geometrická konstelace lze ideálně řešit při dozimetrii protonového záření. Umožňuje se významná redukce dávek na kritické pánevní struktury.

Jedná se zejména o redukci dávek na:

  • Močový měchýř
  • Tenké střevo
  • Kůži a podkoží
  • Vaginu
  • Bulbus penis
  • Kostní dřeň pánve

 

Následující obrázky a tabulka jsou příkladem ozařovacího plánu a dávkové distribuce v pánvi při protonovém a fotonovém ozařování.

Obr.:   Příklad plánu:  a) Izodózní plány protonové radioterapie IMPT a fotonové radioterapie IMRT ve 2 řezech CT.

   

    

b) DVH histogramy dávka-objem pro IMPT a IMRT.

   

 

Tabulka: Specifikace dávek na jednotlivé struktury/orgány

Orgán v riziku Specifikace dávky Dávka IMPT (Gy) Dávka IMRT (Gy)
Močový měchýř Dmean 13,95 37,00
Tenké střevo Dmean 8,55 26,24
Bulbus penis Dmean 22,92 44,39
Dmax 55,52 53,54
Colon sigmoideum Dmean 18,47 38,68
Rektum * Dmean 44,00 43,16
Dmax 54,84 54,60
Kostní dřeň v oblasti pánve, sakra a proximální třetiny femorů Dmean 18,00  

>35

 

*Významná část je zahrnuta v PTV

 

Dozimetrické výsledky, výhody

Protonová radioterapie jednoznačně dosahuje u požadovaných dávek a ozařovaných objemů signifikantní výhodu na průměrných orgánových dávkách a v dávkách na určené kvantily podle požadovaných dose constraintů. Orgánové dávky lze snižovat na méně než polovinu. (Dávková maxima v orgánech jsou daná obvyklým zahrnutím části orgánu od ozařovaného objemu, což je v případě střeva jev kompenzovaný jeho proměnnou polohou).

 

Indikace protonové radioterapie dle protokolů PTC jsou:

  • Invazivní spinocelulární ca anu
  • Invazivní spinocelulární ca anu po excizní biopsii (neradikálním výkonu)

 

Klinická manifestace výhod protonové terapie

U nemocných zatím léčených v PTC Praha pozorujeme následující výhody ve srovnání s vlastními zkušenostmi u fotonového ozařování:

  • Protonová radioterapie probíhá ambulantně.
  • Je možné aplikovat standardní konkomitantní chemoterapii CDDP+FU v ambulantním režimu.
  • Hematologická toxicita byla ojedinělá, zřejmě daná geneticky založenou intolerancí 5-FU.
  • Rozsah slizničních a kožních reakcí je menší, ostře ohraničený.
  • Není třeba opiátové analgézie.
  • Akutní nežádoucí efekty jsou plně reverzibilní.
  • Typické chronické nežádoucí efekty se zatím nerozvinuly.
  • Podle očekávání zatím byla vždy dosažena kompletní regrese.

 

Závěr

Výhody protonové radioterapie proti konvenční fotonové

Při srovnání konvenční a protonové RT je jasný profit ve snížení zátěže zdravých tkání a dodržení předepsaných dávek v cílovém objemu na 2 úrovních.

U nádorů anu lze při aplikaci protonového záření využít výhodu zlepšené konformity i výhodu nízké integrální dávky mimo ozařovaný objem. Biologie nádorů anu nevyžaduje uplatnění výhody eskalace dávek.  Technika ozařování SIB do určité míry využívá výhodu alterované frakcionace.

Pokud je zásadní problém radioterapie ca anu významná toxicita při vysokém kurativním potenciálu
a dlouhodobém přežívání nemocných, je protonová radioterapie se všemi svými výhodami ideální řešení.

 

Reference

  • Ojerholm E, Kirk ML, Thompson RF, Zhai H, Metz JM, Both S, Ben-Josef E, Plastaras JP. Pencil-beam scanning proton therapy for anal cancer: a dosimetric comparison with intensity-modulated radiotherapy. Acta Oncol. 2015 Mar 3:1-9. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25734796.
  • Meyer J, Czito B., Yin F.F., Willett C. Advanced radiation therapy technologies in the treatment of rectal nad anal cancer: Intensity modulated photon therapy and proton therapy Clin. Colorectal Cancer 2007; 6:348-356
  • Meyer J.J., Willett C.G., Czito B.G. et al. Emerging role of intensity modulated radiation therapy in anorectal cancer Expert Rev. Anticancer  Ther.  2008; 8:585-593
  • Glynne-Jones R., Lim F. Anal cancer: an examination of radiotherapy strategies, Int J Rad Oncol Biol Phys 2011; 79:1290-1301
  • Lin A., Ben-Josef E., Intensity-modulaed radiation therapy for the treatment of anal cancer, Clin. Colorectal Cancer 2007; 6:716-719
  • Anand A., Bues M., Rule W.G., Keole S.R. et al., Scanning proton beam therapy reduces normal tissue exposure in pelvic radiotherapy for anal cancer, Radiother. Oncol. 2015; 117:505-508
  • Andersen A.G., Casares-Magaz O., Muren L.P., Toftegaard J. et al., A method for evaluation of proton plan robustness towards inter-fractional motion applied to pelvic lymph node irradiation, Acta Oncologica 2015; 54:1643-1650

 


 

Primární hepatocelulární karcinom

 

Taktika léčby zářením

HCC sám o sobě je dostatečně radiosenzitivní, dávkami cca 50 Gy již lze navodit jeho regresi. Domnělá radiorezistence je totiž dána senzitivitou okolní jaterní tkáně, která znemožňoval aplikaci účinných dávek záření technikami standardně užívanými v předchozím mileniu. Vývoj technik IMRT, stereotaktické radioterapie a helikální tomoterapie umožnil aplikaci záření do přesně ohraničeného jednoho nebo více fokusů nádorové tkáně komplikovaného tvaru (včetně konkavit) za současného šetření obklopující zdravého jaterního parenchymu. Problematika radioterapie HCC je převážně v oblasti technické a v dostupnosti sofistikovaných metodik. Dostupnost metodik využitelných k terapii HCC je v ČR v současné době omezená. Stereotaktické techniky se provádějí na cca 5 pracovištích, je instalován 1 přístroj typu „cyber-knife“ a není žádný přístroj k aplikaci helikální tomoterapie. Radioterapii HCC lze v ČR indikovat pouze okrajově.

 

Dávkování radioterapie nemá standard. Je evidentní přirozená závislost vyšší dávka – vyšší efekt a to i v dávkách nad 70 Gy. Navíc různé sofistikované techniky včetně helikální tomoterapie neadherují k obvyklé frakcionaci 2 Gy/den(1) a celkové fyzikální dávky nelze jednoduše srovnávat. V reprodukovatelných studiích byly obvykle aplikovány dávky nad 50 Gy a při výpočtu biologického ekvivalentu se vychází z hodnoty /= 10 Gy (2).

 

I přes současné minimální využití představuje radioterapie HCC účinný nástroj zatím paliativní terapie. Rozvoj aplikačních technik posunuje radioterapii na úroveň radiochirurgie, přirozeně ale ne v rozsahu radikálních resekcí typu lobektomie nebo segmentektomie, pouze v rozsahu resekce jednotlivých ložisek.

 

  • Limity současné terapie zářením – technické a biologické aspekty

Hlavním toxickým rizikem radioterapie HCC je radiací indukované jaterní poškození – „RILD“ (Radiation Induced Liver Disease). To je limitující pro dávky záření a rozsah ozařovaného objemu. S ohledem na rizika nežádoucích efektů zejm. rozvoje RILD byl pro indikaci ozařování HCC
a dávkování (v rozmezí 40-60 Gy) vytvořen jednoduchý model vycházející z podílu zachované nepostižené jaterní tkáně a současně z funkčního testu retence indocyaninové zeleně (ICG) (3) .

Limit radioterapie HCC spočívá v poměru ozářené a neozářené jaterní tkáně (tolerance jaterní tkáně je pouze do 30 Gy), tzn. je závislý na způsobu aplikace a typu záření. Dosažený rozdíl dávek v nádoru vers. jaterní tkáni musí být výrazný 70 Gy ves. 30 Gy.

 

  • Účinnost současné terapie HCC

  • Resekčními výkony se u HCC dosahuje pětiletého přežívání 30%-70%. Podíl rekurencí v 5 letech ale dosahuje 70%.
  • Transplantací jater, pokud je indikována podle Milánských kritérií (což v ČR je vždy) se dosahuje ve 4 letech přežívání 85% a přežívání bez rekurence 95%.
  • Kombinací lokálních ablačních metodik (chemoembolizace, RFA) lze dosahovat pětiletého přežívání přes 40% (za cenu výrazné toxicity), nicméně referované soubory jsou výrazně nehomogenní a obtížně srovnatelné.
  • Systémovou biologickou terapií se dosahuje mediánu přežívání do 1 roku (ve studii SHARP, která byla podkladem pro registraci sorafenibu, je medián přežívání 10,7 měs.)
  • V radioterapii při fokální aplikaci dávek do 60-70 Gy a dosáhnout u 50% nemocných regrese nádorových ložisek a u dalších 40% nemocných stabilizace(4) Účinnost lokální terapie se odráží v parametru přežívání, jehož medián se po radioterapii bliží k 24 měsícům (5).

Všechna uváděná data potvrzují nesrovnatelnost léčebných výsledků a uplatnění výběrové bias. (K různým variantám terapie se vybírají nemocní podle rozsahu postižení.)

 

  • Toxicita a rizika současné terapie

Nežádoucí efekty chirurgických a konzervativních modalit jsou popsány v literatuře a nejsou limitující. U chemoembolizace představuje limit riziko chemické hepatitidy, závislé na užitém materiálu a rozsahu embolizace. Při rozsáhlém výkonu přesahuje 50%.

Toxicita biologické terapie je limitující a toxické projevy (hypertenze, průjmy, kožní změny). V léčbě HCC je riziko jaterní toxicity ve formě indukované polékové hepatitidy, které přesahuje 50%.

Akutní toxicita radioterapie HCC je málo významná a manifestuje se příznaky akutní radiační gastritidy a enteritidy.

Chronická toxicita spočívá zejm. v RILD. (RILD není typický „late efect“ svou genezí spadá do „consequential late efect“)

Interval rozvoje RILD je 2 týdny – 4 měsíce po ozáření. Rizikový terén pro RILD představuje předchozí infekce hepatitidou B resp. antigenní pozitivita, preexistující cirhóza stádia Child-Pugh B a trombóza porty. Riziko rozvoje RILD je úměrné velikosti ozařovaného objemu, tzn. je úměrné rozsahu jaterního postižení. Současně je úměrné objemu zdravé jaterní tkáně s dávkou vyšší než 30 Gy(6).

 

Přednosti protonové terapie, dosažené výsledky s protonovou terapií

Protonové ozařování se uplatňuje v terapii HCC již přes 20 let (pracoviště v japonské Tsukubě od roku 1983), v širší míře přes 10 let.  Maximum zkušeností pochází z Japonska, dále z USA. Počet léčených nemocných již dosahuje řádově tisíce. Počet publikací v imputovaném tisku přesahuje stovku. Publikované zkušenosti jsou na úrovni referencí o rutinní terapii, studií fáze III anebo studií fáze II  u specifických variant HCC (kupř. trombóza v. cava). Protonové ozařování se uplatnilo jako účinný prostředek radiochirurgie. Referované zkušenosti lze charakterizovat:

  • Protonová terapie se u HCC uplatňuje jako účinná varianta cíleného ozařování jednoho nebo více nádorových ložisek, tzn. jako varianta radiochirurgie.
  • Protonové ozařování umožňuje bezpečnou aplikaci dávek až v rozmezí 70-80 Gy v nádorovém ložisku (7).
  • Protonové záření lze bezpečně aplikovat v různých frakcionačních režimech od normofrakcionace 2 Gy/den po jednorázové ozáření 24 Gy. Nejvíce užívané frakce byly v rozmezí 3-6 Gy(8,9).
  • Efekt terapie ani toxicita nejsou závislé na schématu frakcionace (7).
  • Protonové záření lze aplikovat v různých specifických situacích (trombóza v. cava inf., lokalizace v oblasti porta hepatis, přítomnost refrakterního ascitu, terén pokročilé cirhózy, starší nemocní aj.) (8, 10-13)
  • Protonové ozáření lze bezpečně opakovat (reiradiace) při lokalizaci v periferních oblastech jater a při dobré jaterní funkci (Child-Pugh skóre A) (14).
  • Účinnost protonového ozařování je relevantní chirurgickému výkonu (8) – pětileté přežívání dosahuje 56%, přežívání bez rekurence v 5 letech přes 80%. Medián přežívání přesahuje 4 roky. (Srovnatelnost s chirurgickým výkonem ale nemůže být, jde o výběrové bias. Indikace k výkonu je limitována málo rozměrným a specificky lokalizovaným nálezem, u protonového ozařování tento limit není.) (19)
  • Účinnost protonového ozařování je vyšší než u různých metodik fotonového ozáření (superiority, potvrzená i meta-analýzou)(15,20,21,22,23). Ověření randomizovanou studií chybí a pravděpodobně randomizovaná srovnávací studie nikdy nebude realizována.
  • Kritériem efektu jsou ukazatele přežívání a přežívání bez progrese nebo relapsu onemocnění. Hodnocení efektu v intencích RECIST kritérií se běžně nereferuje, není přínosné (16).
  • Toxicita protonového ozařování je minmální. Akutní toxicita ojediněle dosahuje st. 3, dominantní je toxicita gastrointestinální (vč. léčitelných ulcerací) a krvácení. V oblasti chronické toxicity není RILD v souvislosti s protonovým ozařováním referován (8).
  • Riziko toxicity narůstá při překročení obvyklého „dose constraint“ V30Gy<25%. Při protonovém ozáření je tento limit s rezervou dodržen (17,18).

 

Předpokládaný přínos protonové terapie aplikované v rámci navrhovaného protokolu PTC

V rámci navrženého protokolu terapie hepatomu v PTC navrhujeme:

  • Aplikovat protonové ozařování u lokalizovaných forem HCC ve formě radiochirurgie, tj. v jednorázovém ozáření např. 24 Gy/1 frakci. nástroj.
  • Užít protonové ozařování i paralelně s ostatními modalitami, kupř. při relapsu po chirurgickém výkonu.
  • Užít frakcionaci v rozmezí 3-6 Gy/d jako zatím nejvíce ověřenou a dosahovat celkové dávky >
  • Sledovat parametry bezpečnosti terapie resp. akutní a chronické nežádoucí efekty.

 

Závěr

Předpokládaný efekt protonové terapie je relevantní referencím z literatury a dostupnosti radioterapie v ČR:

  • efektivita relevantní chirurgickému výkonu v rozměru parametrů přežívání, tzn. po transplantaci nejúčinnější modalita
  • velmi příznivý profil toxicity
  • variabilita frakcionačních režimů, jež lze přizpůsobit různým potřebám
  • zdostupnění radioterapie u HCC, fotonové záření bylo zatím užíváno sporadicky.

 

Reference

1. Kim J.S., You C.R., Jang J.W., Bae S. et al., Application of helical tomotherapy for two case sof advanced hepatocellular carcinoma. Korean J. Intern. Med. 2011; 26:201-206
2. Park W.,Lim D.H., Paik S.W. et al., Local radiotherapy for patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Int. J. Radiat. Oncol., Biol. Phys. 2005; 61:1143-50
3. Cheng S.H., Lim Z.M., Chuang V.P. et al., A pilot study of free dimensional conformal radiotherapy in unresectable hepatocellular cancer Gastroenterol. Hepatol. 1999; 14:1025-1033
4. Chan L.C., Chiu S.K.W., Chan S.L., Stereotactic radiotherapy for hepatocellular carcinoma: Report of a local single centre experience, Hong Kong Med. J. 2011; 17:112-118
5. Hawkins M.A., Dawson L.A., Radiation therapy for hepatocellular carcinoma: From palliation to cure. Cancer 2006; 106:1653-1663)
6. Kim T.H., Kim D.Y., Park J.W. et al., Dose-volumetric parameters predicting radiation-induced hepatic toxicity in unresectable hepatocellular carcinoma patients treated with free-dimensional conformal radiotherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2007; 67:225-231
7. Mizumoto M., Okumura T., Hashimoto T., Fukuda K. et al., Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma: a comparison of three treatment protocols Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 81:1039-45
8. Nakayama H., Sugahara S., Tokita M., Fukuda K., Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma: the University of Tsukuba experience, Cancer. 2009 Dec 1;115(23):5499-506
9. Hata M., Tokuuye K., Sugahara S., Tohno E. et al., Proton irradiation in a single fraction for hepatocellular carcinoma patients with uncontrollable ascites. Technical considerations and results., Strahlenther Onkol. 2007; 183:411-416
10. Mizumoto M., Tokuuye K., Sugahara S., Hata M. et al., Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus: report of three cases, Jpn J Clin Oncol. 2007; 37:459-62
11. Mizumoto M., Tokuuye K., Sugahara S., Nakayama H. et al., Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma adjacent to the porta hepatis, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 71:462-7
12. Hata M., Tokuuye K., Sugahara S., Fukumitsu N. et al., Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma patients with severe cirrhosis, Strahlenther Onkol. 2006; 182:713-20
13. Hata M., Tokuuye K., Sugahara S., Tohno E. et al., Proton beam therapy for aged patients with hepatocellular carcinoma, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007; 69:805-12
14. Hashimoto T., Tokuuye K., Fukumitsu N., Igaki H., Repeated proton beam therapy for hepatocellular carcinoma, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 65:196-202
15. Skinner H.D., Hong T.S., Krishnan S., Charged-particle therapy for hepatocellular carcinoma, Semin Radiat Oncol. 2011; 21:278-86
16. Bush D.A., Kayali Z., Grove R., Slater J.D., The safety and efficacy of high-dose proton beam radiotherapy for hepatocellular carcinoma: a phase 2 prospective trial, Cancer 2011; 117:3053-9
17. Kawashima M., Kohno R., Nakachi K., Nishio T. et al., Dose-volume histogram analysis of the safety of proton beam therapy for unresectable hepatocellular carcinoma, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 79:1479-86
18. Li J.M., Yu J.M., Liu S.W., Chen Q. et al., Dose distributions of proton beam therapy for hepatocellular carcinoma: a comparative study of treatment planning with 3D-conformal radiation therapy or intensity-modulated radiation therapy, Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2009; 89:3201-6
19. Sugahara S., Oshiro Y., Nakayama H., Fukuda K., Proton beam therapy for large hepatocellular carcinoma, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 76:460-6
20. Kim J.Y., Lim Y.K., Kim T.H., Cho K.H. et al., Normal liver sparing by proton beam therapy for hepatocellular carcinoma: Comparison with helical intensity modulated radiotherapy and volumetric modulated arc therapy, Acta Oncol. 2015; 54: 1827-32
21. Qi W.X., Fu S., Zhang Q., Guo X.M., Charged particle versus photon therapy for patients with hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis, Radiother. Oncol. 2015; 114:289-295
22. Kalogeridi M.A., Zygogianni A., Kyrgias G., Kouvaris J. et al., Role of radiotherapy in the management of  hepatocellular carcinoma: A systematic review. World Journal of Hepatology 2015; 7:101-102
23. Schlachterman A., Craft W.W. Jr., Hilgenfeldt E., Mitra A. et al., Current and future treatments for hepatocellular carcinoma, World Journal of Gastroenterology 2015; 21:8478-8491

 


 

Nádory pankreatu

 

Nádory pankreatu jsou diagnosou léčenou v protonových centrech ve světě. Důvodem je těsná blízkost kritických orgánů a nádoru, která obvykle při použití fotonových technik neumožňuje aplikaci dostatečných dávek při současném dodržení tolerančních dávek na kritické orgány. Kromě zvýšení lokální kontroly nemoci je cílem redukce pozdních nežádoucích účinků a důraz na kvalitu života nemocných.

Nádory pankreatu mají špatnou prognózu, naproti tomu ale nevypovídají nic o tom, jak dlouho nemocný s onemocněním žije a nic o možnostech ovlivnit jeho průběh. Možnosti se rozšiřují.

Navíc skupina nádorů pankreatu vůbec není homogenní. Cca 5% nádorů pankreatu tvoří neuroendokrinní tumory „NET“, jejichž prognóza je výrazně lepší a léčebné postupy zcela jiné. Majoritní skupina epiteliálních nádorů exokrinní části pankreatu zahrnuje také méně časté formy příslušné do skupiny cystických a mucinózních nádorů pankreatu. Tyto mají také lepší prognózu a některé jsou dokonce benigní.  Otázky využití léčby zářením se k NET ani k cystickým nádorům nevztahují.

 

Současné možnosti léčby

Historicky má základní postavení v terapii lokalizovaných stádií ca pankreatu chirurgie – totální nebo parciální pankreatektomie. U nádorů hlavy pankreatu, které jsou nejčastější, současně duodenektomie a obnovení kontinuity anastomózami (hepatojejuno, gastrojejuno, event. pankreatojejuno nebo pankreatogastroanastomóza). Přínosná je pouze radikální resekce. Po resekcích typu R1 a R2 onemocnění časně recidivuje a vliv výkonu na délku přežívání je minimální1).

Klinické studie vedené v posledních 20 letech prokázaly benefit pooperační chemoterapie a pooperační chemoterapie kombinované s ozářením (studie GITSG, EORTC a následné analýzy)2,3).   Standardní léčebné postupy, které se v současné době opírají o mezinárodní konsenzus, zahrnují chirurgickou léčbu, radioterapii a chemoterapii jako neoddělitelné modality4).

 

Možnosti konvenční radioterapie při pooperačním ozařování nádorů pankreatu jsou omezené a riziko nežádoucích efektů vysoké

Záměr pooperačního ozáření po resekci pankreatu je snížení rizika recidivy onemocnění. Cílový objem zahrnuje lůžko pankreatu a spádové lymfatické oblasti. Metodika určení lymfatických oblastí v riziku byla publikována5).

Terapeutická šíře je při pooperační radioterapii ca pankreatu minimální a to vlivem anatomického uspořádání podjaterní krajiny a složité lymfatické drenáže v oblasti.

Při využití standardních technik fotonového ozařování (3D-CRT, IMRT) je riziko nežádoucích efektů vysoké. Akutní nežádoucí efekty zahrnují zejm. gastrointestinální komplikace, akutní poradiační gastritidu a enteritidu.  Časté jsou i v oblasti krvetvorby – leukopenie, trombocytopenie a po určité době i anémie6,7,8,9).

 

Chronické nežádoucí efekty vycházejí z poradiačního poškození jater, ledvin, event. dutých orgánů – žaludku a střeva.  Statistika pozdních nežádoucích efektů není úplná s ohledem na krátké přežívání nemocných. Navíc dávky záření v referovaných souborech nepřekračují 50-56 Gy a důsledně jsou dodržovány „dose constraints“, což rizika snižuje.

Naproti tomu reference ze stereotaktické radioterapie, IMRT i 3D CRT potvrzují, eskalace dávek v cílovém objemu má potenciál zvýšení účinnosti, přirozeně také toxicity10,11). Dávky, které se v současné době aplikují v pooperační i samostatné (chemo)radioterapii, jsou submaximální a limitované poradiační toxicitou.

 

Protonová terapie statisticky významně redukuje dávky na kritické orgány

Srovnávací dozimetrické studie protonové vers. fotonové radioterapie lůžka pankreatu a spádových mízních oblastí prokazují jednoznačnou výhodu protonů. Redukce dávek na játra, ledviny, tenké střevo, žaludek a míchu jsou statisticky významné.

U protonové radioterapie lze celkovou dávku zvýšit a dokonce aplikovat větších frakcích. Celková doba ozařování je pak až o 50% kratší.

 

  • Zkušenosti s protonovou radioterapií

Radioterapie těžkými částicemi, převážně protony, byla prakticky ověřována na několika pracovištích v USA a Japonsku. Několik dalších pracovišť se zabývalo modelováním dávkové distribuce. Publikované práce zahrnují desítky léčených nemocných. Výsledky lze shrnout:

  • Možnost výhodné dávkové distribuce a možnost zvýšení ložiskové dávky v lůžku pankreatu až 70 Gy a současně ozáření všech lymfatik v riziku je potvrzena12,13,14).
  • V klinické studii fáze I/II byla ověřena účinnost a bezpečnost režimu ozařování s postupným zvyšováním dávky na frakci. Tyto příznivé výsledky dávají podklad pro zvyšování celkové dávky a krácení doby ozařován15,16).
  • Integrální dávky v rizikových oblastech jsou významně nižší, o vice než 50%, ve srovnání s fotonovým ozařováním12,17).
  • Protonová terapie lze bezpečně aplikovat se standardní chemoterapií 18).
  • Toxicita protonového ozařování je podle stávajících referencí nižší, v oblasti akutních
    i chronických nežádoucích efektů.,19,20,21)
  • Účinnost ozařování je ve srovnání s fotonovou terapií pravděpodobně stejná (non-inferiority). Srovnání účinnosti ve smyslu výhody (superiority) je obtížné, možné je při zařazení protonové terapie do neoadjuvantní indikace22).

 

  • Protonová pooperační radioterapie v PTC Praha

V PTC Praha je vyvinuta technika pooperačního ozáření lůžka pankreatu a spádových mízních cest. Ozařovaný objem je určen podle standardů RTOG23).

Technika aplikace svazku záření PBS (Pencil Beam Scanning) dosahuje velmi příznivé dozimetrické parametry, které jsou podkladem pro snížení toxicity.

Pooperační ozáření lze aplikovat v rozmezí 20-25 frakcí, dávka na frakci je 2,0 – 2,5 CGE.

Pooperační ozáření se vždy kombinuje s chemoterapií. Ta se aplikuje ve formě tablet (capecitabin) nebo infuzí (gemcitabin) po dobu ozařování.  Na pooperační ozáření navazuje standardní adjuvantní chemoterapie.

Při pooperačním ozáření pankreatu je nutné dodržet důležitou zásadu: Ozařování nenahrazuje pooperační chemoterapii, kterou aplikují pracoviště klinické onkologie. Obě modality jsou významné, doplňují se a zvyšují účinnost léčby.

PTC Praha spolupracuje s příslušnými chirurgy i onkology tak, aby byla zajištěna návaznost všech, komplementárních, metodik.

 

Následující obrázek a tabulka jsou příkladem ozařovacího plánu a dávkové distribuce na jednotlivé orgány.

Obr.: Příklad plánu: (a) fotonová IMRT; (b) protonová IMPT; (c) DVH (histogram dávka-objem).

   b 

Jak je z dávkové distribuce patrné, je při protonové terapii ozářeno významně menší množství zdravé tkáně.

 

Tabulka: Dávka na jednotlivé strukury/orgány

IMRT (fotony) IMPT (protony)
Cílový objem (nádor pankreasu) 50 Gy (100%) 50 Gy (100%)
Játra (Dmean) 33 Gy (66%) 16 Gy (32%)
Ledvina vpravo (Dmean) 12.8 Gy (25.6%) 3.4 Gy (6,8%)
Ledvina vlevo (Dmean) 9.6 Gy (19.2%) 7.5   Gy (15%)

 

Závěr

Srovnávací dozimetrické studie protonové vs fotonové radioterapie lůžka pankreatu a spádových mízních oblastí prokazují jednoznačnou výhodu protonů.

 

Reference

1. Howard T.J., Krug J.E., Yu J., Zyromski N.J. et al., A margin-negative R0 resection accomplished with minimal postoperative complications is the surgeon’s contribution to long-term survival in pancreatic cancer. J. Gastrointest Surg. 2006; 10:1338-45
2. Morganti A.G., Falconi M., van Stiphout R., Mattiucci G-C. et al., Multiinstitutional pooled analysis on adjuvant chemoraditaiton in pancreatic cancer, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2014; 90:911-917
3. Garofalo M.C., Regine W.F., Tan M.T., On statistical reanalysis, the EORTC trial is a positive trial for adjuvant chemoradiation in pancreatic cancer, Annals of Surgery  2006; 244:332-333
4. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf
5. Caravatta L., Sallustio G., Pacelli F., Padulla G.D.A. et al., Clinical target volume delinetation uncluding elective nodal irradiation in preoperative and definitive radiotherapy of pancreatic cancer. Radiation Oncology 2012; 7:86
6. Katz H.G.M., Fleming J.B., Lee E.J., Pisters P.W.T., Current status of adjuvant therapy for pancreatic cancer, The Oncologist 2010; 15:1205-1213
7. Le Scodan R., Mornex F., Girard N. Mercier C. et al., Preoperative chemoradiation in potentially resectable pancreatic adenocarcinoma: Feasibility, tratment effect evaluation and prognostic factors, analysis of the SFRO-FFCD 9704 trial and literature review, Ann. Oncol. 2009; 20:1387-1396
8. Leone F., Gatti M., Massucco P., Colombi F.  et al. , Induction gemcitabine and oxaliplatin therapy followed by a twice-weekly infusion of gemcitabine and concurrent external-beam radiation for neoadjuvant treatment of locally advanced pancreatic cancer: A single institutional experience.
9. Blackstock A.W., Tepper J.E., Niedwiecki D., Hollis D.R. et al., Cancer and leukemia group B (CALGB) 89805: phase II chemoradiation trial using gemcitabine in patients with locoregional adenocarcinoma of the pancreas, Int. .J Gastrointest Cancer. 2003;34:107-16
10. Ceha H.M., van Thienhoven G., Gouma D.J., Veenhof C.H.N., Feasibility and efficacy of high dose conformal radiotherapy for patients with locally advanced pancreatic carcinoma, Cancer 2000; 89:2222-2229
11. Wei Q., Yu W., Rosati Lm:, Herman J.M., Advances of stereotactic body radiotherapy in pancreatic cancer, Chinese Journal of Cancer Research 2015; 27:349-357
12. Nichols R.C., Huh S.N., Prado K.L., Yi B.Y. et al. , Protons offer reduced normal-tissue exposure for patients receiving postoperative radiotherapy for resected pancreatic head cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012; 83:158-163
13. Ling. T.C., Slatter J.M., Mifflin R., Nookala P. et al., Evaluation of normal tissue exposure in patients receiving radiotherapy for pancreatic cancer based on RTOG 0848, Journal of Gastrointestinal Oncology 2015; 6:108-114
14. Lee R.Y., Nichols R.C., Huh S.N., Ho M.W. et al., Proton therapy may allow for comprehensive elective nodal coverage for patients receiving neoadjuvant radiotherapy for localized pancreatic head cancers., J. Gastrointest. Oncol. 2013; 4:374-379
15. Bouchard M., Amos R.A., Briere T.M., Beddar S. et al., Dose escalation with proton or photon radiation treatment for pancreatic cancer, Radiother Oncol. 2009; 92:238-43
16. Kozak K.R., Kachnic L.A., Adams J., Crowley E.M., Dosimetric feasibility of hypofractionated proton radiotherapy for neoadjuvant pancreatic cancer treatment, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007; 68:1557-66
17. Thompson R.F., Mayekar S.U., Zhai H., Both S. et al., A dosimetric comparison of proton and photon therapy in unresectable cancers of the head of pancreas, Medical Physics 2014; 41:081711-1 – 081711-10
18. Takatori K., Terashima K., Yoshida R., Horai A., Upper gastrointestinal complications associated with gemcitabine-concurrent proton radiotherapy for inoperable pancreatic cancer, J. Gatroenterol. 2014; 49 :1074-1080
19. Nichols R.C., Huh S., Li Z., Rutenberg M., Proton therapy for pancreatic cancer, World Journal of Gastrointestinal Oncology 2015; 7:141-147
20. Nichols R.C., Hoppe B.S., Re: Upper gastrointestinal complications associated with gemcitabine-concurrent proton radiotherapy for inoperable pancreatic cancer, J. Gastrointest. Oncol. 2013; 4: E33-E34
21. Nichols R.C., George T.J., Zaiden R.A.  jr., Awad Z.T. et al.¨, Proton therapy with concomitant capcecitabine for pancreatic and ampullary cancers is associated with a low incidence of gastrointestinal toxicity, Acta Oncol. 2013; 52: 498-505
22. Hong T.S., Ryan D.P., Borger D.R., Blaszkowsky L.S.  et al., A phase ½ and biomarker study of preoperative short course chemoradiation with proton beam therapy and capecitabine followed by early surgery for resectable pancreatic ductal adenocarcinoma, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2014; 89:830-838
23. https://www.rtog.org/CoreLab/ContouringAtlases/PancreasAtlas.aspx

 

Možnosti a standardy terapie:

Chirurgická léčba je základním léčebným přístupem u mozkových nádorů. Radikalita je rozhodujícím prognostickým faktorem. Parciální výkon má vždy horší léčebné výsledky a pravidelně vyžaduje následnou léčbu – buď operační anebo ozařovaní. Histologické ověření nádoru, i při neradikálním výkonu, je pro další léčbu rozhodující. Při zjevně neoperabilním stavu se provádí stereotaktická biopsie.

 

Radioterapie má v léčbě nádorů CNS nezastupitelnou roli. Zvláště v případě inoperabilních z důvodu lokalizaci v blízkosti  životně důležitých oblastí nebo po nekompletně provedených exstirpacích významně zlepšuje léčebné výsledky.

 

a)        Gliomy s nízkou malignitou

 Pilocytický astrocytom

Základní léčebnou metodou je kompletní chirurgická resekce.

Radikální radioterapie je indikována v případě kontraindikace neurochirurgického výkonu u pacientů s progredujícím tumorem a symptomatologií nebo inoperabilní recidivě. Pooperační radioterapie se provádí jen při neradikální resekci slektivně u vysoce rizikových pacientů.

 

Nepilocytické gliomy (astrocytom, oligodendrogliom, oligoastrocytom). Radikální radioterapie je indikována u pacientů s inoperabilním tumorem a s progredující klinickou symptomatologií a také při inoperabilní recidivě.  Radioterapie je indikována u pacientů s vysokým rizikem recidivy.

  1. First experiences in treatment of low-grade glioma grade I and II with proton therapy. Hauswald H, Rieken S, Ecker S, Kessel KA, Herfarth K, Debus J, Combs SE. Radiat Oncol. 2012 Nov 9;7:189.
  2. Phase 2 study of temozolomide-based chemoradiation therapy for high-risk low-grade gliomas:preliminary results of radiation therapy oncology group 0424. Fisher BJ, Hu C, Macdonald DR, Lesser GJ, Coons SW, Brachman DG, Ryu S,Werner-Wasik M, Bahary JP, Liu J, Chakravarti A, Mehta M. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Mar 1;91(3):497-504.

 

b)       Meningeomy

Radikální resekce je metodou volby. Radikální radioterapie je indikována v případě nemožnosti provedení radikální resekce nebo inoperabilní recidivě, obzvlášť v případě lokalizace v oblasti mostomozečkového úhlu, kavernózního sinu a meningeomu pochvy zrakového nervu.

Pooperační radioterapie je indikována u meningeomu Grade 2-3.

 

Dle publikovaných dat je nutná u meningeomu Grade 2-3 elevace dávky – do 68,4 – 72CGE, která je obtížně dosažitelná fotonovou terapií.

  1. Projected second tumor risk and dose to neurocognitive structure safter proton versus photon radiotherapy for benign meningioma. Arvold ND, Niemierko A, Broussard GP, Adams J, Fullerton B, Loeffler JS, Shih HA. Projected second tumor risk and dose to neurocognitive structure safter proton versus photon radiotherapy for benign meningioma. Int J RadiatOncolBiolPhys. 2012 Jul 15;83(4):e495-500.
  2. A comparison of the dose distributions from three proton treatment planning systems in the planning of meningioma patients with single-field uniform dose pencil beam scanning. Doolan PJ, Alshaikhi J, Rosenberg I, Ainsley CG, Gibson A, D’Souza D, Bentefour el H, Royle G. J ApplClin Med Phys. 2015 Jan 8;16(1):4996.
  3. Results of fractionated targeted proton beamtherapy in the treatment of primary optic nerve sheath meningioma. Moyal L, Vignal-Clermont C, Boissonnet H, Alapetite C. J Fr Ophtalmol. 2014 Apr;37(4):288-95.
  4. Dose escalation with proton radiation therapy for high-grade meningiomas. Chan AW, Bernstein KD, Adams JA, Parambi RJ, Loeffler JS. TechnolCancer Res Treat.2012 Dec;11(6):607-14.
  5. Comparison of intensity modulated radiotherapy (IMRT) with intensity modulated particle therapy (IMPT) using fixed beams or an ion gantry for the treatment of patients with skull base meningiomas. Kosaki K, Ecker S, Habermehl D, Rieken S, Jäkel O, Herfarth K, Debus J, Combs SE. 2012 Mar22;7:44.
  6. Dose-painting intensity-modulated proton therapy for intermediate- and high-risk meningioma Madani I, Lomax AJ, Albertini F, Trnková P, Weber DC.. Radiat Oncol. 2015 Mar 30;10:72.
  7. Proton therapy for atypical meningiomas. McDonald MW, Plankenhorn DA, McMullen KP, Henderson MA, Dropcho EJ, Shah MV,Cohen-Gadol AA. J Neurooncol. 2015 May;123(1):123-8.

 

c)        Pituitární adenomy

U hormonálně aktivních adenomů je základní léčebnou metodou medikamentosní léčba. Chirurgická léčba je indikována v případě makroadenomu a cytoredukční výkon kvůli normalizaci hormonální hladiny

Radikální radioterapie je indikována v případě selhání medikamentosní léčby a inoperabilních nádorů

 

U hormonálně neaktivních adenomů je chirurgická resekce metodou volby. Radikální radioterapie je indikována u inoperabilních nádorů, kde je stejný léčebný efekt v 20-letým PFS 94% pro definitivní RT  a 91% chirurgickou resekci a adjuvantní RT

Protonová terapie umožňuje dosažení vysoké efektivity léčby a také snižit ozáření okolních zdravých struktur mozku, např. temporalní laloky, vnitřní ucho, mozkový kmen, a tím redukovat riziko vzniku a stupeň postradiáčních komplikací.

  1. The long-term efficacy of conservative surgery and radiotherapy in the control of pituitary adenomas. Brada M, Rajan B, Traish D, et al. ClinEndocrinol (Oxf) 1993;38:571-578
  2. Fractionated proton beam irradiation of pituitary adenomas.Ronson BB, Schulte RW, Han KP, Loredo LN, Slater JM, Slater JD. Int J RadiatOncolBiolPhys. 2006Feb 1;64(2):425-34.
  3. Proton stereotactic radiosurgery in management of persistent acromegaly. Petit JH, Biller BM, Coen JJ, Swearingen B, Ancukiewicz M, Bussiere M, Chapman P, Klibanski A, Loeffler JS. 2007 Nov-Dec;13(7):726-34.
  4. Proton stereotactic radiotherapy for persistent adrenocorticotropin-producing adenomas. Petit JH, Biller BM, Yock TI, Swearingen B, Coen JJ, Chapman P, AncukiewiczM,Bussiere M, Klibanski A, Loeffler JS. J ClinEndocrinolMetab. 2008  Feb;93(2):393-9.

 

d)       Chordomy a chondrosarkomy

Radikální resekce je metodou volby u nádorů báze lební. Pooperační radioterapie je indikovaná z důvodu časté lokální recidivy po operaci i v případě kompletní resekce u všech typů

Primární radioterapie v případě inoperabilního nálezu a lokalizaci v pánevní oblasti.

Dávka konvenční radioterapie 50-60Gy nepřináší uspokojivé dlouhodobé výsledky. V případě aplikace protonové terapie – dávka se může zvýšit až na 70-78CGE.

 

  • Účinnost, limity současné terapie zářením – technické a biologické aspekty

Úspěšnost léčby nádorů CNS radioterapií je závislá na biologické povaze onemocnění, předchozím provedení chirurgického výkonu a aplikované dávce záření.

Nežádoucí účinky léčby zářením jsou rovněž závislé na aplikované dávce záření.

Úspěšnost ozařování u některých nádorů CNS ( meningeomů Grade 2-3, chordomů a chondrosarkomů) se zvyšuje s výší aplikované dávky. Elevace dávky vzhledem k blízkosti rizikových struktur k nádorům CNS je nemožná nebo obtížně dosažitelná fotonovou terapii kvůli nepřiměřenému riziku poškození rizikových, často životně důležitých struktur.

U nádorů báze lební chirurgická léčba téměř nikdy není kompletní. Protonová léčba umožňuje zvýšit dávku na 74-78 Gy, a tím přispívá k lepší kontrole tumoru, stejně jako celkově nižší úmrtnosti.

V pětiletém období protonová terapie poskytuje 91% úspěšnost pro chondrosarcomy a 65% pro chordomy a 62-88% pro ostatní případy.

K akutním komplikacím radioterapie, tj. vznikajícím během ozařovaní nebo krátce po jeho ukončení patří nevolnost, fokální alopece, otitida. K nejzávažnějším pozdním komplikacím patří pokles kognitivních funkcí, poruchy zraku (některé jsou řešitelné operaci-například výměna čočky, některé jsou trvalého rázu), snížení funkcí hypofýzy, nekrózy mozkové tkáně, zvýšené procento úmrtí na cerebrovaskulární etiologii.

Se zvyšující se integrální dávkou se rovněž zvyšuje počet sekundárních nádorů mozku.(Minniti G, Traish D, Ashley S, et al. Risk of second brain tumor after conservative surgery and radiotherapy for pituitary adenoma: update after an additional 10 years. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:800-804).

 

Možnosti zlepšování výsledků

Závislost mezi dávkou záření aplikovanou na nádor a pravděpodobností vyléčení a zároveň dávkou záření aplikovanou na zdravou tkáň a jejím následným poškozením je jasně prokázaná. Cestou ke zlepšení výsledků je tedy aplikace vyšších dávek na nádor (zlepšení lze očekávat zejména u středně
a nízce diferencovaných meningeomů, chordomů a chondrosarkomů ) a snížení nežádoucích účinků, kteří přímo souvisí se snížením dávek záření na kritické orgány.

 

Přednosti protonové terapie

Hlavní výhodou protonové terapie je výrazně lepší dávková distribuce záření vedoucí k výše popsané možnosti zlepšování výsledků zejména ve smyslu zlepšení léčebných výsledků a snížení toxicity léčby.

S lepší dávkovou distribucí souvisí možnost aplikace vyšších dávek do nádorů bez zhoršení vedlejších účinků

 

Následující obrázek a tabulka jsou příkladem ozařovacího plánu a dávkové distribuce na jednotlivé orgány.

Obr.: Příklad plánu: (a) fotonová IMRT; (b) protonová IMPT;

      b

(c) DVH (histogram dávka-objem) pro protonový plán (plná čára = fotony; čárkovaně = protony). Jak je zřejmé z uvedených CT řezů, je na zdravou tkáň (mozek, oko) při protonové terapii aplikována významně nižší dávka.

 

Tabulka: Dávky na jednotlivé struktury/orgány

  IMRT (fotony) IMPT (protony)
Cílový objem (nádor mozku) 60 Gy (100%) 60 Gy (100%)
Mozek (Dmean) 35.7 Gy (59.5%) 25.9 Gy (43.1%)
Mozkový kmen (Dmean) 18.6 Gy (31%) 5.3 Gy (8.8%)
Oko pravé (Dmean) 28.3 Gy (47.2%) 9.7 Gy (16.2%)
Chiasma opticum (Dmax) 49.0 Gy (81.6%) 46.0 Gy (76.6%)

 

Reference

Nádory CNS nejvíce sledovaných typem nádorů léčených protonovou terapií jsou nádory CNS. Vzhledem k použití vyšších dávek záření na nádor se onkologické výsledky lepší u meningeomů Grade 2-3, chordomů a chondrosarkomů u protonové terapie ve srovnání s léčbou fotonovou. Míra nežádoucích účinků je nižší. Recentní publikované práce popisující výsledky protonové terapie jsou:

Výsledky léčby u adenomů hypofýzy:

  • Petit JH, Coen J, Yock T, et al. 2004. Proton radiosurgery in the management of functioning and non-functioning pituitary adenomas: a 10-year experience at the Massachusetts General Hospital. Abstr 1094. 46th Annual Meeting of the American Society for Therapeutic Radiology and Oncology, October 3-7, 2004, Atlanta, GA.
  • Ronson BB, Schulte RW, Han KP, et al. Fractionated proton beam irradiation of pituitary adenomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:425-434
  • Petit JH, Biller BM, Coen JJ, Swearingen B, Ancukiewicz M, Bussiere M, Chapman P, Klibanski A, Loeffler JS.Proton stereotactic radiosurgery in management of persistent acromegaly. Endocr Pract. 2007 Nov-Dec;13(7):726-34.
  • Petit JH, Biller BM, Yock TI, Swearingen B, Coen JJ, Chapman P, Ancukiewicz M,Bussiere M, Klibanski A, Loeffler JS.  Proton stereotactic radiotherapy for persistent adrenocorticotropin-producing adenomas.J Clin Endocrinol Metab. 2008  Feb;93(2):393-9.

 

Výsledky léčby meningeomů :

  • Weber DC, Schneider R, Goitein G, Koch T, Ares C, Geismar JH, Schertler A, Bolsi A, Hug EB. Spot Scanning-based Proton Therapy for Intracranial Meningioma: Long-term Results from the Paul Scherrer Institute. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011. (abstrakt)
  • Schneider R. Spot-Scanning based proton radiation therapy for complex benign, atypical, and anaplastic meningiomas: 5 year results from the Paul Scherrer Institute (PSI). ASTRO 2011.
  • Wenkel E, Thornton AF, Finkelstein D, Adams J, Lyons S, De La Monte S, Ojeman RG, Munzenrider JE. Benign meningioma: partially resected, biopsied, and recurrent intracranial tumors treated with combined proton and photon radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48:1363–70
  • Vernimmen FJ, Harris JK, Wilson JA, Melvill R, Smit BJ, Slabbert JP. Stereotactic proton beam therapy of skull base meningiomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 49:99–105.
  • Arvold ND, Niemierko A, Broussard GP, Adams J, Fullerton B, Loeffler JS, Shih HA. Projected second tumor risk and dose to neurocognitive structures after proton versus photon radiotherapy for benign meningioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jul 15;83(4):e495-500.
  • Doolan PJ, Alshaikhi J, Rosenberg I, Ainsley CG, Gibson A, D’Souza D, Bentefour el H, Royle G. A comparison of the dose distributions from three proton treatment planning systems in the planning of meningioma patients with single-field uniform dose pencil beam scanning. J Appl Clin Med Phys. 2015 Jan 8;16(1):4996.
  • Moyal L, Vignal-Clermont C, Boissonnet H, Alapetite C. Results of fractionated targeted proton beam therapy in the treatment of primary optic nerve sheath meningioma. J Fr Ophtalmol. 2014 Apr;37(4):288-95.
  • Chan AW, Bernstein KD, Adams JA, Parambi RJ, Loeffler JS. Dose escalation with proton radiation therapy for high-grade meningiomas. Technol Cancer Res Treat.2012 Dec;11(6):607-14.
  • Kosaki K, Ecker S, Habermehl D, Rieken S, Jäkel O, Herfarth K, Debus J, Combs SE. Comparison of intensity modulated radiotherapy (IMRT) with intensity modulated particle therapy (IMPT) using fixed beams or an ion gantry for the treatment of patients with skull base meningiomas.  Radiat Oncol. 2012 Mar22;7:44.

 

Výsledky léčby Low-grade gliomů:

  • Fitzek MM, Thornton AF, Harsh GT, Rabinov JD, Munzenrider JE, Lev M, Ancukiewicz M, Bussiere M, Hedley-Whyte ET, Hochberg FH, Pardo FS. Dose-escalation with proton/photon irradiation for Daumas-Duport lowergrade glioma: results of an institutional phase I/II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51:131–7.
  • Hauswald H, Rieken S, Ecker S, Kessel KA, Herfarth K, Debus J, Combs SE. First experiences in treatment of low-grade glioma grade I and II with proton therapy. Radiat Oncol. 2012 Nov 9;7:189.
  • Fisher BJ, Hu C, Macdonald DR, Lesser GJ, Coons SW, Brachman DG, Ryu S,Werner-Wasik M, Bahary JP, Liu J, Chakravarti A, Mehta M. Phase 2 study of temozolomide-based chemoradiation therapy for high-risk low-grade gliomas:preliminary results of radiation therapy oncology group 0424. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Mar 1;91(3):497-504.

 

Výsledky léčby chordomů a chondrosarkomů:

  • Noël G, Feuvret L, Calugaru V, Dhermain F, Mammar H, Haie-Méder C, Ponvert D, Hasboun D, Ferrand R, Nauraye C, Boisserie G, Beaudré A, Gaboriaud G, Mazal A, Habrand JL, Mazeron JJ. Chordomas of the base of the skull and upper cervical spine. One hundred patients irradiated by a 3D conformal technique combining photon and proton beams. Acta Oncol. 2005; 44(7):700-8. (abstrakt)
  • Berson AM, Castro JR, Petti P, Phillips TL, Gauger GE, Gutin P, Collier JM, Henderson SD, Baken K. Charged particle irradiation of chordoma and chondrosarcoma of the base of skull and cervical spine: the Lawrence Berkeley Laboratory experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988; 15:559–65. (abstrakt)
  • Staab A, Rutz HP, Ares C, Timmermann B, Schneider R, Bolsi A, Albertini F, Lomax A, Goitein G, Hug E. Spot-scanning-based proton therapy for extracranial chordoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 81(4):e489-96. (abstrakt)

 

Výsledky léčby v dalších indikacích léčby nádorů CNS:

  • Combs SE, Kessel K, Habermehl D, Haberer T, Jäkel O, Debus J. Proton and carbon ion radiotherapy for primary brain tumors and tumors of the skull base. Acta Oncol. 2013 Oct;52(7):1504-9.
  • M.Desai, R.C.Rockne, A.W. Rademake. Overall Survival (OS) and Toxicity Outcomes Following Large-Volume Re-irradiation Using Proton Therapy (PT) for Recurrent Glioma Int J RadiatOncolBiolPhys. 2014 Sep 1;90(1):S286.
  • Matsuda M, Yamamoto T, Ishikawa E, Nakai K, Zaboronok A, Takano S, MatsumuraA. Br Prognostic factors in glioblastoma multiforme patients receiving high-dose particle radiotherapy or conventional J Radiol. 2011 Dec;84 Spec No 1:S54-60.
  • Brown AP, Barney CL, Grosshans DR, McAleer MF, de Groot JF, PuduvalliVK,Tucker SL, Crawford CN, Khan M, Khatua S, Gilbert MR, Brown PD, Mahajan A. Proton beam craniospinal irradiation reduces acute toxicity for adults with Int J RadiatOncolBiolPhys. 2013 Jun 1;86(2):277-84.
  • Harsh GR, Thornton AF, Chapman PH, Bussiere MR, Rabinov JD, LoefflerJS. Int J RadiatOncolBiolPhys. 2002 Sep 1;54(1):35-44.
  • Weber DC, Chan AW, Bussiere MR, Harsh GR 4th, Ancukiewicz M, Barker FG 2nd,Thornton AT, Martuza RL, Nadol JB Jr, Chapman PH, Loeffler JS. Proton beam radiosurgery for vestibular schwannoma: tumor control and cranial nerve toxicity. 2003 Sep;53(3):577-86; discussion 586-8

 

Předpokládaný přínos protonové terapie aplikované v rámci navrhovaného protokolu PTC

Protonová terapie prováděná dle protokolu PTC nabízí:

  1. Zlepšení léčebných výsledků zvýšením aplikované dávky u chordomů, chondrosarkomů
    a meningeomů Grade 2-3 bez zhoršení toxicity
  2. Snížení dlouhodobých nežádoucích účinků terapie vyžadujících aktivní léčbu
  3. Zvýšení kvality života nemocných v důsledku nižšího počtu nežádoucích účinků a vyšší šance na zachování pracovního a společenského uplatnění.

 

Použití protonové terapie v léčbě maligních lymfomů

Maligní lymfomy jsou častou diagnosou léčenou v protonových centrech ve světě. Důvodem je složitost cílových objemů, vysoká kurabilita těchto onemocnění a snaha o redukci pozdních nežádoucích účinků při dlouhé očekávané době přežití nemocných.

Zdůvodnění vhodnosti indikace protonové terapie u maligních lymfomů má opodstatnění také v NCCN guidelines z roku 2016, dále v části diagnostické a léčebné postupy u nemocných s maligními lymfomy české Kooperativní lymfomové skupiny z roku 2013. Oba standardy zmiňují možnost použití protonové radioterapie v závislosti na klinických situacích, zejména tam, kde je nutno brát v úvahu redukci pozdních nežádoucích účinků radioterapie.

 

Pro indikaci protonové léčby u maligních lymfomů viz například:

MD Anderson Cancer Centrehttp://www.mdanderson.org/patient-and-cancer-information/proton-therapy-center/conditions-we-treat/lymphomas/index.html

Scripps proton therapy center, San Diegohttp://www.scripps.org/services/cancer-care__proton-therapy/conditions-treated__proton-therapy-for-lymphoma

University of Floridahttp://www.floridaproton.org/cancers-treated/hodgkin-lymphoma

Astro, PTCOG, OR PTC

 

Indikace protonové terapie a taktika léčby zářením

 

  • Problematika RT lymfomů

Problematika RT lymfomů spočívá hlavně v nutnosti redukce některých typů akutní toxicity (postradiační pneumonitida, postradiační myelopatie charakteru Lhermittova syndromu) a zásadní je nutnost redukce pozdní toxicity RT (kardiotoxicity, chlopenní vady, riziko sekundárních malignit-ca prsu, ca plic, postradiační fibrózy). Vzhledem k velmi dobré prognoze pacientů s lymfomy (hlavně v případě Hodgkinova lymfomu-dlouhodobé přežití až 80%, u NHL – dlouhodobé přežití až u 60% pacientů) a věku manifestace onemocnění se velká část pacientů může dožít pozdní a velmi pozdní toxicity, která může vznikat až několik desetiletí po léčbě.

Vzhledem k přítomnosti mnoha rizikových struktur se senzitivitou k radiačnímu poškození v okolí lymfomového infiltrátu či místa původní lymfomové infiltrace, která je ještě navýšena po předchozí absolvované chemoterapii (mícha, u nadbráničního postižení -slinné žlázy, polykací cesty, dýchací cesty, ústní dutina, srdce, prsní žlázy, u podbráničního postižení – střevní kličky, ledviny, játra, moč. měchýř, konečník) je velmi důležité minimalizovat dávku na tyto rizikové orgány. Problematické ale není jen ozáření zdravých tkání do hraniční (limitní) dávky, ale i ozáření objemu zdravé tkáně nižšími dávkami RT (5-8Gy/serii RT). Tato nízká dávka většinou nezpůsobí vznik žádné akutní ani zjevné pozdní toxicity, ale u dlouhodobě přežívajících pacientů se v takto ozářené tkáni mohou indukovat mutace, které mohou vyústit až do vzniku sekundárního nádoru (např. nádory plic, nádory prsů, non- Hodgkinské lymfomy, GIT nádory) nebo funkčního postižení orgánů.

V tomto případě již ani moderní konvenční fotonová terapie neskýtá možnosti pro snížení dávek na rizikové orgány, naopak při užití některých moderních technik fotonové RT z více polí (IMRT) může docházet k navýšení objemu tkáně ozářené nízkou dávkou a zvyšovat riziko vzniku sekundárních malignit.

 

Příklady toxicity radioterapie maligních lymfomů jsou:

  • Akutní toxicita fotonové RT: postradiační pneumonitis gr.II a vyšší: 10-15%, postradiační mucositis gr.II a vyšší: 10%, dysfagie gr.II a vyšší: 30%.
  • Pozdní toxicita fotonové RT: postradiační myelopatie charakteru Lhermittova syndromu 10%, postradiační hypofunkce štítné žlázy 30-40%.
  • Velmi pozdní toxicita terapie HL: sekundární malignity až 20% ve 20 letech od skončení RT
    (z toho pro vznik nádorů prsu je důležitý objem prsní žlázy, který obdrží dávku 4Gy a vyšší, pro vznik nádorů plic je důležitý objem plic, který obdrží dávku 5Gy a vyšší), kardiovaskulární toxicita-u pacientů po léčbě HL je 2.2-7xvyšší riziko manifestace kardiovaskulárního onemocnění (mediastinální RT je signifikantně asociována se zvýšením rizika postižení srdečních chlopní, postižením koronárních arterií a tím spojené ICHS a rizikem městnavého srdečního selhání).

S časem u Hodgkinova lymfomu a do jisté míry i u některých non- Hodgkinových lymfomů klesá pravděpodobnost úmrtí na lymfom a naopak se zvyšuje riziko úmrtí na jiný typ onemocnění, které může souviset s toxicitou proběhlé protinádorové terapie. V příčinách těchto úmrtí dominují kardiovaskulární onemocnění a sekundární malignity.

Protonová radioterapie je schopná minimalizovat dávku na oblast okolních rizikových orgánů. Tato výhoda je žádoucí hlavně při RT na oblast mediastina, na oblast dutiny břišní a pánve, na oblast vedlejších dutin nosních a popř. Waldeyerova mízního okruhu.

 

  • Techniky RT v léčbě lymfomů

RT lymfomů přináší určitá specifika ve srovnání s RT většiny solidních (ne-hematologických) nádorů. Lymfomy jako radiosenzitivní onemocnění většinou nevyžadují aplikaci celkové dávky záření, která přesahuje limity okolních tkání. O to více však musíme dbát na minimalizaci ozáření okolních zdravých tkání, jejichž ozáření není limitující stran vývoje akutní postradiační toxicity, ale může znamenat riziko vývoje pozdní a velmi pozdní toxicity. Pro lymfomy tedy nelze užívat klasické limitní dávky pro rizikové orgány jako při RT většiny solidních tumorů. V posledním desetiletí pozorujeme široké rozšíření spektra dostupných technik RT. Z fotonových technik RT je v ČR k dispozici běžně dostupná technika 3D konformní RT (3D-RT), z pokročilejších technik pak RT s modulovanou intenzitou (IMRT), volumetric arc RT (VMAT) a helikální tomoterapie(HT). Z RT technik užívajících jiný zdroj ionizujícího záření je k dispozici protonová RT (technika pencil beam scanning). U pacientů s nutností ozáření mediastina či epigastria je pak možné použít protonovou techniku v maximálním nádechu (deep inspiration breath hold technika).

 

Fotonové techniky

Fotonové techniky (IMRT, VMAT, tomoterapie) jsou však považované za méně užitečné techniky ve srovnání s přínosem u ostatních malignit. Své místo zde tak stále má i starší 3D-CRT. Užití moderních technik má být individualizované po zvážení možných přínosů a rizik. Mezi přínosy těchto vysoce konformních technik patří především zmenšení objemu tkáně vystavené vysoké dávce záření (tj. dávce blížící se dávce předepsané do cílového objemu). Nevýhodami těchto technik jsou především tzv. low-dose bath (tedy velký objem tkáně ozářené středními a nízkými dávkami záření, což může navyšovat riziko indukce sekundárních malignit a pozdního funkčního poškození) a teoretické riziko poddávkování cílového objemu při ozařování pohyblivých cílů bez možnosti jejich fixace či trackingu (například ozařování mediastina bez užití gatingu).

 

Technika ozařování mediastina v maximálním nádechu (deep inspiration breath hold-DIBH)

DIBH při RT mediastinálních lymfomů je velmi diskutované a aktuální téma. Tato technika je relativně jednoduchá a proveditelná u většiny pacientů s mediastinálními lymfomy nebo nutností ozáření epigastria. Znamená aktivní kontrolu dechu pacienta, který je pak ozařován pouze v poloze maximálního nádechu (jehož trvání je pacient schopen udržen většinou po dobu 15-20 vteřin). Pracoviště praktikující DIBH musí disponovat nutným vybavením pro snímání spirometrické křivky a musí být možné synchronizovat záření s dechovou fází pacienta (záření se vypíná při zahájení výdechu pacienta). Aktivní kontrola dechu zvyšuje šetření plicní tkáně, srdce, koronárních artérií, a to především při RT horní mediastinální tumorozní masy, navíc celkem spolehlivě zajišťuje fixaci mediastina v průběhu RT a snižuje tak riziko minutí cílového objemu.

 

Protonová terapie a aktuální data

Protonová radioterapie představuje další logický krok ve vývoji radioterapie, neboť standardní fotonová RT již dosáhla svých fyzikálních limitů. Data o bezpečnosti protonové RT jsou dlouhodobá například u pediatrických onkologických pacientů. Aktuálně jsou k dispozici výsledky 2 klinických studií zabývajících se léčebnými výsledky a toxicitou protonové RT mediastinálních lymfomů. První studie autorů Hoppe et al. publikovaná v srpnu 2014 zabývající se involved node protonovou RT v léčbě Hodgkinova lymfomu reportuje výsledky prospektivní studie fáze II. Z dostupných výsledků je patrné, že se jedná o léčbu bezpečnou stran nežádoucích účinků i léčebných výsledků. Studie probíhala na vzorku 22 pacientů s nově diagnostikovaným Hodgkinovým lymfomem v období od června 2009 do června 2013. Jednalo se o pacienty ve stadiu I-III. Po absolvování chemoterapie byly provedeny 3 ozařovací plány – 1 plán pro protonové ozařování a 2 plány pro fotonové ozařování (3D konformní radioterapie, IMRT). Jako optimální byl vybrán plán, který zatěžoval nejmenší objem těla dávkou 4 Gy a více. 15 pacientů pak absolvovalo protonovou RT. Medián sledování pacientů po protonové RT byl 37 měsíců (26-55 měsíců). Hodnocená data ukazují na 93 % přežití bez relapsu nemoci 3 roky po léčbě. Žádný z pacientů neměl vážnější akutní ani pozdní nežádoucí účinky (grade III a výše).

Druhá studie z Massachusetts General Hospital a Harvard Medical School autorů Winkfield et al. Publikovaná v říjnu 2015 se zabývá zhodnocením 8-letých výsledků protonové RT mediastinálních lymfomů. Jedná se o největší studii hodnotící výsledky u 46 pacientů s HL i NHL (34 HL, 12 NHL). Protonová RT signifikantně snižuje dávku na srdeční struktury, plíce, míchu a integrální dávku. Jedná se o velmi dobře tolerovanou léčbu, která navíc zajišťuje vynikající lokální kontrolu (5-ti leté OS 98%, 5-ti letý PFS 80%, 5-ti letý TFS 78%).

Bylo opakovaně prokázáno, že protonová RT snižuje ozáření zdravých okolních orgánů (vysokými, středními i nízkými dávkami záření) a minimalizuje celkovou zátěž těla pacienta radiací. Užití protonové RT nabízí redukci rizik vývoje akutní toxicity plicní (významné snížení rizika postradiační pneumonitis, a to především u rozsáhlého či opakovaného ozáření nadbráničních lymfatik), redukce výskytu míšního postižení (především Lhermittova syndromu), někdy též snížení výskytu dysfagie a odynofagie, xerostomie, nausey, průjmu a celkové únavy. Redukce rizik vývoje pozdní a velmi pozdní toxicity již byla zmíněna. Protonová RT navíc často umožňuje opakované ozáření u chemorezistentních lymfomů i s možností eskalace dávky (reiradiace po TBI, opakované ozáření mediastina, podbráničního postižení).

 

 

Prestižní léčebné protokoly americké organizace National Comprehensive Cancer Network (NCCN) již před několika lety zařadily do možností provedení RT všech typů lymfomů zmínku o možném užití protonové RT. V nejnovější verzi těchto prestižních protokolů, které vytvářejí jedni z nejlepších celosvětově uznávaných odborníků na léčbu onkologických onemocnění, došlo k rozšíření tohoto obecného doporučení. Protonová RT je nyní řazena mezi pokročilé techniky RT lymfomů, které mohou nabídnout klinicky významnou a podstatnou výhodu v šetření důležitých rizikových orgánů. Navíc tyto protokoly popírají požadavek na nutnost provádění randomizovaných klinických studií k tomu, aby mohla být protonová RT (jako technika s potenciálem snížit pozdní a velmi pozdní toxicitu) používána v klinické praxi. Technika, která je spojena s klinicky významnou minimalizací ozáření rizikových orgánů za předpokladu zachovaného ozáření cílového objemu, má být zvážena bez ohledu na to, že nejsou k dispozici výsledky randomizovaných klinických studií. Je velmi nepravděpodobné předpokládat, že budeme mít v blízké době k dispozici data, která by byla schopna kvantifikovat rizika pozdní toxicity po jednotlivých pokročilých technikách RT, neboť ke zhodnocení těchto výsledků je potřebná doba minimálně 10 let a delší. K indikaci protonové RT je tedy dostatečný teoretický předpoklad šetření okolí a dobrého ozáření cílového objemu.

 

Protonová radioterapie umožňuje významnou redukci dávek na kritické struktury, zejména při mediastinálním postižení. Jedná se zejména o redukci dávek na:

  • Plicní tkáň
  • Srdeční sval
  • Srdeční chlopně
  • Koronární arterie
  • Jícen
  • Míchu
  • Prsní žlázy

Míra dávkové redukce je vysoce individuální. Obecně platí, že maximální přínos vykazuje protonová radioterapie pro struktury vzdálenější od cílového objemu (typická je například redukce dávky na míchu na 0 Gy).

 

Shrnutí výhod protonové RT:

  • Snížení akutní toxicity: větší šetření okolních zdravých tkání se snížením rizika akutní toxicity a nákladů spojených s léčbou postradiační toxicity (kortikoterapie a oxygenoterapie popř. umělá plicní ventilace při vzniku postradiační pneumonitidy, umělá výživa při dysfagii
    a mucositidě, léčba zažívacích obtíží s možnou nutností rehydratace)
  • Snížení pozdní a velmi pozdní toxicity: větší šetření pozdně reagujících tkání, snížení rizika vzniku kardiovaskulárních onemocnění a sekundárních malignit a tím zvýšení kvality života
    a omezení nákladů na terapii těchto komplikací protinádorové léčby

 

  • Zkušenosti odborníků Protonového centra v Praze

Od 4/2013 do 04/2016 bylo v Proton Therapy Center ozářeno celkem 53 pacientů pro dg. lymfom.
V přípravě na ozáření či aktuálně v léčbě jsou další 4 pacienti s mediastinálním postižením. Z toho 46 pacientů) absolvovalo protonovou RT nadbráničního postižení včetně mediastinaOd 3/2015 byla užívána definice cílového objemu IS-RT (12 pacientů), od 4/2015 byla většina pacientů s mediastinální RT zářena technikou v maximálním nádechu (DIBH)-celkem 10 pacientů. Použitá technika protonové RT byla pencil beam scanning (PBS). Pokud je nám známo, naše pracoviště je jedním z prvních, kde jsou pacienti ozařováni technikou PBS v maximálním nádechu (DIBH). U žádného z pacientů jsme nepozorovali rozvoj klinicky významné toxicity spojené s radioterapií. Z hodnotitelných 25 pacientů (3 a déle po ukončení ozařování) žádný pacient nevykázal přítomnost recidivy v ozařované oblasti ani závažnější postradiční toxicitu (grade II a výše).

 

Indikace protonové radioterapie dle protokolů PTC :

Hodgkinův lymfom:

  • pacienti s reziduálním postižením mediastina a podbrániční oblasti, především pacienti s Hodgkinovým lymfomem st. III. – IV se suboptimální léčebnou odpovědí na CHT
  • pacienti s onemocněním st. I-II v mladém věku (do 35-40 let věku) s postižením mediastina.

Lymfomy všech histologických podtypů anatomicky lokalizované blízko struktur s limitující toxicitou (ORL oblast, blízkost ovarií u žen ve fertilním věku, reiradiace v již ozářené oblasti pro lymfom či jinou diagnozu)

 

Non-Hodgkinův lymfom:

  • Nemocní s reziduálním postižením mediastina a podbrániční oblasti, kteří nejsou indikováni k záchranné systémové léčbě.
  • vzácné histologické podtypy NHL lokalizované v ORL oblasti (např. NK/T-lymfom), s potřebou eskalace dávky záření.

 

Přednosti protonové terapie

Hlavní výhodou protonové terapie je:

  •  Snížení dávky na kritické orgány s následnou redukcí rizika vzniku pozdních a velmi pozdních nežádoucích účinků

Příkladem můžeme uvést také odkazy na publikace zabývající se srovnáním dozimetrických parametrů fotonových plánů a protonových plánů nebo provést doložení ozařovacích plánů v každém konkrétním případě a prokázat tak správnost indikace.

Při srovnání IMRT a protonové RT mediastina je jasný profit ve snížení zátěže zdravých tkání, a to konkrétně oblasti plic, prsních žláz a objemu těla. Pro mediastinální lymfom bylo v této práci prokázáno snížení dávky na plicní parenchym až o 1/3-1/2 oproti konvenční fotonové RT. Redukce dávky na objem těla, který obdrží dávku 4-30CGE byla poloviční, redukována byla i střední dávka na prsní žlázy. Dávka na srdce, štítnou žlázu a slinné žlázy byla srovnatelná při užití všech 3 technik RT. Při ozařování mediastina bylo opakovaně prokázáno významné šetření plicního parenchymu, prsních žláz, dále menší zátěž tkání těla nižšími a středními dávkami záření. Pro srdce a ostatní rizikové orgány je míra šetření dána uložením ozařovaného objemu.

 

Závěr:

Výhody užití protonové RT u pacientů s lymfomy by z pohledu prognózy a věku nemocných měly být identické jako u pediatrických pacientů. Pro tuto výhodu byla protonová RT zařazena jako radioterapie volby všech typů lymfomů do léčebných protokolů National Cancer Comprehensice Network).

Problematika radioterapie lymfomů spočívá v nutnosti redukce některých typů akutní toxicity (postradiační pneumonitida, postradiační myelopatie charakteru Lhermittova syndromu) a zejména potřebě redukce rizika pozdní toxicity RT (kardiotoxicita, riziko sekundárních malignit-karcinom prsu, karcinom plic, postradiační fibróza).

Vzhledem k velmi dobré prognoze pacientů s lymfomy (Hodgkinův lymfom-dlouhodobé přežití až 80%, non-Hodgkinův lymfom – dlouhodobé přežití až 60% pacientů) a věku manifestace onemocnění se velká část pacientů může dožít pozdní a velmi pozdní toxicity.

Problematické není jen ozáření zdravých tkání do hraniční (limitní) dávky, ale i ozáření objemu zdravé tkáně nižšími dávkami RT (5-8 Gy/serii RT), které se může podílet na vzniku této pozdní toxicity.

V tomto případě moderní fotonová terapie neskýtá možnosti pro snížení dávek na rizikové orgány, naopak při užití některých moderních technik fotonové RT z více polí (IMRT, VMAT) může docházet k navýšení objemu tkáně ozářené nízkou dávkou a riziko vzniku sekundárních malignit se může zvyšovat. Užití protonové RT v léčbě lymfomů poskytuje díky časnému věku výskytu a dlouhé předpokládané době přežití u velké části pacientů podobný potenciál jako u pediatrických pacientů.

 

Protonová RT, která je navíc v ČR dostupná v její technologicky nejpokročilejší podobě (pencil beam scanning s možností RT v DIBH) by měla být vždy zvážena u pacientů s nutností mediastinální RT či reiradiace.

 

Následující obrázek a tabulka jsou příkladem ozařovacího plánu, dávkové distribuce a DVH pro jednotlivé orgány.

Obr.(a) Protonové ozáření, (b) fotonové ozáření

   b 

(c) Srovnání DVH

 

Dosažené výsledky s protonovou terapií u maligních lymfomů

Použití protonové radioterapie v léčbě maligních lymfomů bylo popsáno například v:

  1. Chera SB, Rodriquez Ch, et al. Dosimetric Comparison of Three Different Involved Nodal Irradiation Techniques for Stage II Hodgkin’s Lymphoma Patients: Conventional Radiotherapy, Intensity-Modulated Radiotherapy, and Three-Dimensional Proton Radiotherapy. International Journal of Radiation Oncology * Biology * Physics, Volume 75, Issue 4, Pages 1173-1180, 15 November 2009
  2. Li J., Dabais B. Rationale for and Preliminary Results of Proton Beam Therapy forMediastinal Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 81, Issue 1, Pages 167-174, 1 September 2011
  3. Hoppe BS, Flampouri S.,et al. Consolidative Involved-Node Proton Therapy for Stage IA-IIIB Mediastinal Hodgkin Lymphoma: Preliminary Dosimetric Outcomes From a Phase II Study. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 83, Issue 1, Pages 260-267, 1 May 2012
  4. Chera BS, Rodriquez Ch., et al. Dosimetric Comparison of Three Different Involved Nodal Irradiation Techniques for Stage II Hodgkin’s Lymphoma Patients: Conventional Radiotherapy, Intensity-Modulated Radiotherapy, and Three-Dimensional Proton Radiotherapy. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 75, Issue 4, Pages 1173-1180, 15 November 2009
  5. Hoppe BS., et al. Effective Dose Reduction to Cardiac Structures Using Protons Compared with 3DCRT and IMRT in Mediastinal Hodgkin Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics Article in Press, Received 23 October 2011; received in revised form 25 October 2011; accepted 8 December 2011. published online 05 March 2012
  6. Hoppe BS, Flampouri S., et al. Reducing the Dose to the Cardiac Chambers, Valves, and Vessels with Proton Therapy Compared with 3D-CRT and IMRT in Patients with Mediastinal Hodgkin Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 81, Issue 2, Supplement , Page S20, 1 October 2011
  7. Chen Y., Adams J., et al. Preliminary Experience with Proton Radiotherapy in Mediastinal Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics Volume 78, Issue 3, Supplement , Page S547, 1 November 2010
  8. Crew JB, James JA., et al. Dosimetric Comparison of Uniform Scanning Proton Therapy, Helical Tomotherapy, and Volumetric Modulated Arc Therapy in the Treatment of Bilateral Orbital Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 78, Issue 3, Supplement , Pages S806-S807, 1 November 2010
  9. Rodriguez C., Chera BS., et al. Proton Radiotherapy for Hodgkin’s Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics.Volume 72, Issue 1, Supplement , Pages S124-S125, 1 September 2008
  10. Chung CS, Yoc T. et al. Proton Radiation Therapy and the Incidence of Secondary Malignancies. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 69, Issue 3, Supplement , Pages S178-S179, 1 November 2007
  11. Andolino DL, Hoene T, Xiao L, Buchsbaum J, Chang AL Dosimetric comparison of involved-field three-dimensional conformal photon radiotherapy and breast-sparing proton therapy for the treatment of Hodgkin’s lymphoma in female pediatric patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Nov 15;81(4):e667-71. Epub 2011 Apr 1
  12. Hoppe BS et al., Involved-node proton therapy in combined modality therapy for Hodgkin lymphoma: results of a phase 2 study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Aug 1;89(5):1053-9.
  13. Zeng, C., et al. Proton Pencil Beam Scanning for Mediastinal Lymphoma: Dosimetric Evaluation and 4-Dimensional Robustness Assessment. International Journal of Radiation Oncology • Biology • Physics , Volume 90, Issue 1, S922
  14. Winkfield KM, et al. Proton Therapy for Mediastinal Lymphomas: An 8-year Single-institution Report. International Journal of Radiation Oncology • Biology • Physics, Vol. 93, Issue 3, E461. Published in issue: November 01 2015
  15. Sachsman S, et al. Proton therapy in the management of non-Hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma. 2015 May. 18:1-5. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25669925.
  16. Plastaras JP, et. Al. Special cases for proton beam radiotherapy: re-irradiation, lymphoma, and breast cancer. Semin Oncol. 2014. Dec;41(6):807-19. doi: 10.1053/ j.seminoncol. 2014.10.001. Epub 2014 Oct 7. Review. PubMed PMID: 25499639.
  17. Lohr F, et al. Novel radiotherapy techniques for involved-field and involved-node treatment of mediastinal Hodgkin lymphoma: when should they be considered and which questions remain open? Strahlenther Onkol. 2014 Oct;190(10):864-6, 868-71. doi: 10.1007/s00066-014-0719-9. Epub 2014 Sep 11. Review. PubMed PMID: 25209551.

 

Odkaz na léčebné protokoly s protonovou RT jako metodou volby typu záření u lymfomů:

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hodgkins.pdf

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nhl.pdf

http://www.postersessiononline.com/173580348_eu/congresos/13icml/aula/-P_174_13icml.pdf

 

Jak se nejrychleji dostanu k léčbě?

OBJEDNEJTE SE NA KONZULTACI ZDARMA

ikona

DALŠÍ INFORMACE

Diagnózy, které léčíme


Objednat se