Menu
CZE
Infolinka +420 222 999 000

Nádory prsu

Protonová radioterapie dle publikovaných výsledků nejlépe splňuje požadavek na redukci dávek na oba kritické orgány (srdce a plíce) a zároveň díky významné redukci integrální dávky snižuje riziko indukce sekundárních malignit. Současná konvenční fotonová RT již narazila na svůj fyzikální limit a nedá se předpokládat, že další technologický vývoj zásadně pomůže v dalším snižování dávek na rizikové orgány.

Studie prováděná v Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre v New Yorku prokázala, že pooperační PROTONOVÁ RADIOTERAPIE je dobře tolerovatelná s akceptovatelnou akutní kožní toxicitou na souboru pacientek s nemetastatickým karcinomem prsu, s vynikajícím pokrytím cílového objemu včetně interních mammárních uzlin přičemž integrální dávky na rizikové orgány (srdce, plíce a kontralaterální prso byli signifikantně nižší, než lze očekávat od konvenční fotonové radioterapie.

Úvod

Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným onemocněním u žen a druhou nejčastější příčinou úmrtí na onkologické onemocnění. Incidence se v rozvinutých zemích každoročně zvyšuje o 1-2% a se zvyšující incidencí stoupá i mortalita, i když její křivka nestoupá tak rychle, což se vysvětluje lepší časnou diagnostikou (vliv screeningu) a úspěšnější léčbou.

V ČR byla v roce 2012 incidence karcinomu prsu 6852 případů. Z těchto nemocných bylo přibližně 10% diagnostikováno ve věku méně než 45 let a 20% ve věku pod 50 let. Zhruba 75% žen má v době diagnosy onemocnění I nebo II stadia, s dlouhou očekávanou dobou dožití.

Léčba karcinomu prsu

Léčba karcinomu prsu je multidisciplinární a multimodální a v optimálních případech centralizována v centrech komplexní onkologické péče. V terapii se uplatňuje chirurgie, hormonální léčba, chemoterapie, biologická léčba a radioterapie. Při vysoké předpokládané době dožití u nemocných s časnými stadii karcinomu prsu se pozdní a velmi pozdní toxicita léčby stávají klíčovými faktory při volbě jednotlivých modalit. Zásadním pozdním nežádoucím účinkem společným několika modalitám (chemoterapie anthracyklinovými přípravky, biologická léčba (trastuzumab) a radioterapie) je kardiotoxicita.

Adjuvantní RT má v multimodální léčbě karcinomu prsu své nezastupitelné místo, protože prokazatelně snižuje výskyt recidiv po parciálních výkonech na prsu a tím přímo ovlivňuje kvalitu dalšího života pacientek. Léčba ionizujícím zářením je ale prakticky vždy spojena s nežádoucími účinky, které přicházejí časně (tzv. akutní nežádoucí účinky radioterapie, které se objevují během léčby a které nepředstavují zásadní problém, protože je lze předvídat a léčit), a za mnoho let po léčbě (tzv. pozdní nežádoucí účinky v horizontu měsíců a let a velmi pozdní nežádoucí účinky vznikající v horizontu desítek let). U žen s karcinomem prsu jsou zásadními nežádoucími účinky kardiotoxicita, pneumotoxicita a zvýšení rizika sekundárních nádorů.

Toxicita radioterapie

Kardiotoxicita

Onemocnění srdce indukované ozářením (RIHD – radiation induced heart disease) je jedním z nejzávažnějších a nejlépe doložených velmi pozdních účinků radioterapie. Manifestuje se jako akcelerovaná ateroskleroza srdečních tepen, perikardiální a myokardiální fibrosa, poruchy vedení rytmu a postižení srdečních chlopní. Postižení má progresivní charakter a je prokázaná závislost na dávce a objemu. Patofyziologie RIHD je zatím nejasná a hlavní role se přičítá dysfunkci endotelu s následním profibrotickým a prozánětlivým stavem, který po akutní fázy predisponuje cévy k ateroskleroze a stenozám.

Darby et al. (6) demonstrovali lineární korelát mezi střední dávkou radioterapie na srdce a postižením ischemickou nemocí srdeční na velkém souboru pacientek léčených konvenční radioterapií pro karcinom prsu.

Hodnocení onemocnění srdce indukované ozářením (RIHD – radiation induced heart disease) u karcinomu prsu vychází ze srovnání kardiální morbidity a mortality u žen s pravostranným a levostranným onemocněním.

Snaha o redukci dávky na srdce u mladých žen při ozařování levé stěny hrudní/prsu je častá a jedná se o velmi aktuální téma současné radiační onkologie. Používá se buď techniky ozařování v hlubokém nádech, parciálního ozáření prsu nebo, stále častěji, protonové radioterapie.

Plicní toxicita

O velmi pozdní toxicitě radioterapie na plicní tkáni u karcinomu prsu je publikováno minimum dat. Extrapolací zkušeností z jiných diagnos s dlouhou dobou přežívání po radioterapii lze předpokládat, že ozáření významnějšího objemu plic je spojeno s rozvojem plicní fibrosy, která potencuje kardiotoxicitu a může být spojena s recidivujícími pneumoniemi a chronickým kašlem.

Sekundární malignity

Sekundární malignity jsou nejobávanějším a nejznámějším velmi pozdním následkem radioterapie. Je pravděpodobné, že ne všechny sekundární zhoubné nádory jsou indukovány léčbou – část může odrážet vrozenou či získanou vyšší citlivost ke vzniku malignity. Část však je nepochybně indukována radioterapií. Vzhledem ke stochastickému charakteru účinků ionizujícího záření při indukci nádorů je nejrozumnější cestou, jak jejich vzniku zabránit, minimalizace dávek záření, a to nejen na kritické orgány, ale též integrálních dávek. Zde vyvstává otázka dlouhodobých efektů moderních technik fotonové terapie, které redukují dávky na kritické orgány za cenu významného zvýšení integrální zátěže nízkými dávkami. U protonové radioterapie, která se nabízí jako možné východisko díky redukci integrální dávky, existovaly obavy z možného negativního vlivu sekundárních neutronů.

Výskyt sekundárních malignit po fotonové nebo protonové radioterapii hodnotili Chung a kol.. U 1116 nemocných byla při mediánu doby sledování zjištěna sekundární malignita u 5,2% nemocných léčených protony a 7,5% nemocných léčených fotony. Jak autoři uzavírají, není výskyt indukovaných nádorů po protonové radioterapii horší než po fotonové léčbě. Kromě toho, technologie skenování tužkovým svazkem (pencil beam scanning) redukuje množství sekundárních neutronů na hladiny řádově nižší než pro IMRT techniky využívající vyšších energií. Z výše uvedených dat se zdá, že techniky moderní fotonové radioterapie nemohou z fyzikální podstaty řešit uvedené velmi pozdní nežádoucí efekty (dávky indukující poškození jsou příliš nízké a zvýšení integrální dávky je z dlouhodobého hlediska nežádoucí). Moderní konvenční fotonová terapie neumožňuje další významnější snižování dávek na rizikové orgány. Naopak, při užití některých moderních technik fotonové RT z více polí (například technika IMRT, včetně pohybové IMRT) může docházet k navýšení objemu tkáně ozářené dávkou sice relativně nízkou a nevýznamnou z hlediska vývoje akutní toxicity, ale nezanedbatelnou z hlediska rizika rozvoje pozdní toxicity. Současná konvenční fotonová RT již narazila na svůj fyzikální limit a nedá se předpokládat, že další technologický vývoj zásadně pomůže v dalším snižování dávek na rizikové orgány.

Protonová radioterapie karcinomu prsu v Protonovém centru v Praze a ve světě

PROTONOVÁ RADIOTERAPIE z dostupných přístupů nejlépe splňuje požadavek na redukci dávek na oba kritické orgány (srdce a plíce) zároveň, spolu s významnou redukcí integrální dávky snižující riziko indukce sekundárních malignit.

Ve světě je využíváno u PROTONOVÉ RADIOTERAPIE předpokladu šetření rizikových orgánu při excelentním pokrytí cílového objemu prokazáného dosimetrickou analýzou. Studie prováděná v Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre v NewYorku prokázala, že pooperační PROTONOVÁ RADIOTERAPIE je dobře tolerovatelná s akceptovatelnou akutní kožní toxicitou na souboru pacientek s nemetastatickým karcinomem prsu, s vynikajícím pokrytím cílového objemu včetně interních mammárních uzlin přičemž integrální dávky na rizikové orgány (srdce, plíce a kontralaterální prso byli signifikantně nižší, než lze očekávat od konvenční fotonové radioterapie. (1)

U levostranně ozařovaného prsu byla průměrná dávka (Dmean) na srdce 0,44Gy (0,1-1,2Gy) a průměrný objem srdce, který dostal dávku 20Gy (V20) 0,01% (0%-2,4%). Střední dávka na plíce byla 6 Gy (2,4-10,1 Gy) a dávka 20 Gy (V20) byla aplikována v průměru na 12,7% (4,4%-22,1%) objemu plic. (2)

Holandská komparativní plánovací studie srovnávala u 20 pacientek 4 dozimetrické plány – IMPT versus IMRT v řízeném nádechu a poté při normálním volném dýchání. Minimálně 97% cílového objemu muselo být pokryto minimálně 95% dávkou a analyzované parametry jako Dmean, Dmax a V5-30 byli hodnoceny s ohledem na tzv. LAD (left anterior desecending coronary artery), která má díky své lokalizaci největší podíl na vývoji vzniku aterosklerozy po levostranné radioterapii pro karcinom prsu (7). Výsledky ukázaly statisticky významné snížení dávky u IMPT na srdce i LAD jak při technice řízeného nádechu, tak při volném dýchání. (3) Lepší dávkovou distribuci protonové RT prokázaly i dozimetrické studie provedené pro APBI (accelerated partial breast irradiation). (5)

Dosavadní publikované výsledky dokazují, že PROTONOVÁ RADIOTERAPIE je v léčbě karcinomu prsu vhodnou metodou, která ve srovnání s technikami moderní fotonové radioterapie dosahuje stejného nebo lepšího pokrytí cílového objemu s významnou (násobnou) redukcí dávky na srdce, koronární arterie, plíce a integrální dávky.

Indikace PROTONOVÉ RADIOTERAPIE v léčbě karcinomu prsu

Vzhledem k výše uvedeným skutečnostem jsou vhodnými kandidátkami pro léčbu protonovým svazkem především mladé pacientky do 45 let věku s levostranným karcinomem prsu, u kterých je nutno redukovat kardiotoxicitu a pneumotoxicitu (oba tyto nežádoucí účinky mohou být přítomny již po systémové terapii (antracykliny, trastuzumab). Další možnou skupinou jsou nemocné s preexistujícím kardiálním onemocněním, u kterých může radioterapie vést k významnému zhoršení existujícího kardiálního onemocnění.

Obecně platí, že riziko vzniku velmi pozdních následků RT musí být zvažováno u všech nemocných, kteří jsou ozařování v relativně nízkém věku a mají vysokou šanci na dlouhodobé přežívání. Jedinou v současnosti známou prevencí těchto pozdních nežádoucích účinků je minimalizace dávek na kritické struktury na co možná nejnižší dosažitelnou míru.

Za nemocné vhodné k PROTONOVÉ RADIOTERAPII považujeme:
  1. Nemocné s karcinomem levého prsu, věk < 45 let, klinické stadium I a II, po parciálním výkonu na prsu, které jsou indikovány k adjuvantní radioterapii.
  2. Nemocné s karcinomem levého prsu, klinické stadium I a II, po parciálním výkonu na prsu, které jsou indikovány k adjuvantní radioterapii, s preexistujícím závažným kardiálním onemocněním.

Dosimetrické srovnání PROTONOVÉ a FOTONOVÉ radioterapie

Dosimetrické výhody PROTONOVÉ radioterapie je možné ilustrovat na srovnání ozařovacích plánů pro adjuvantní radioterapii karcinomu prsu. Bylo provedeno plánování na modelovou pacientku (data získána po dohodě v TN, reálná pacientka, ozařovaná pro karcinom prsu). Původní konturace neodpovídá konturačnímu standardu PTC, proto byl použít artificiální přístup pro stanovení robustnosti konkurenčních protonových plánů pomocí techniky IMPT. Při optimální konturaci cílového objemu a ozařovacího plánu z jednoho nebo dvou polí lze zajistit robustní dodání dávky do cílového objemu (nepřesnosti spíše dávku v cílovém objemu zvyšují) při zachování excelentního šetření kritických orgánů, zejména srdce a příslušné plíce. V závislosti na velikosti cílového objemu bude použita technika jednoho přímého pole, kolmého na kůži nebo technika dvou přikloněných polí v případě rozsáhlejšího a zejména více zakřiveného cílového objemu. Vytvoření plánu není významně časově náročnější než pro jiné diagnózy.

Obr.1 – Porovnání DVH pro fotonový (čárkovaně) a protonový (plná čára) plán. Je zde vidět stejně kvalitní pokrytí cílového objemu pro obě techniky, přičemž dávková zátěž levé plíce a srdce je pro protony významně nižší

Obr.2 – Obrázek protonového plánu, vytvořeného pomocí techniky IMPT a dvou přikloněných polí

Obr.3 – Obrázek fotonového plánu, vytvořeného pomocí techniky 3D CRT – dvě tangenciální pole s klínem. Šipkami jsou označeny místa s největším rozdílem v dávce, zde je zřejmé, že protonový plán je mnohem šetřivější, než fotonový, zejména z pohledu maximální dávky na srdce a rovněž dávky na plíce.

Provedení PROTONOVÉ RADIOTERAPIE

Pro PROTONOVOU RADIOTERAPII karcinomu prsu je zásadní zajištění reprodukovatelnosti polohy pacientky, tvaru cílového objemu a redukování pohybů cílového objemu závislých na dýchání. Tyto požadavky jsou zajištěny následujícím způsobem:

1) Polohování a fixace pacienta

Ozařování v módu PBS (pencil beam scanning) vyžaduje velmi přesné zajištění stejné polohy ozařovaného objemu a rovněž tkáně, ležící před cílovou oblastí ve smyslu cesty svazku. Dotazem na americká centra, provádějící ozáření prsou jsme zjistili, že jejich zkušeností v tomto směru nelze využít, neboť používají techniku pasivního rozptylu Double Scattering (Florida) nebo wobblingu (Chicago).

Na změně polohy objemu se podílí zejména:

a) Dýchací pohyby

Stejně jako v případě ostatních nádorů s lokalizací v oblasti hrudníku je nutné používat techniku hlubokého nádechu a systému SDX Dyn´R. Jedná se o prověřený přístup s prokázanou účinností, eliminující rozdíly v náplni plic během ozařování. Systém bude používán jako primární gatovací zařízení. Specifické ověřování tohoto systému prováděno nebylo, vlastnosti a schopnosti byly prověřeny v rámci přípravy programu pro ozařování karcinomu plic.

b) Změna tvaru prsu v důsledku chyby nastavení

I když se pacientka nadýchne stejně (s přesností danou systémem Dyn´R), může prs mít jiný tvar než při plánovacím CT, jedná se o nefixovanou a nefixovatelnou část těla s celkově velkou variabilitou tvaru a chování napříč populací. Z toho důvodu bude použit ještě systém VisionRT pro kontrolu nastavení před ozářením a sledováním během ozáření, případně jakou sekundární gatovací zařízení.

2) Systém Dyn’R

V PTC jsou dýchací pohyby sledovány pomocí přístroje Dyn’R a to během skenování na CT i během ozařování. Při zadržení dechu ve fázi hlubokého nádechu se zvyšuje přesnost ozáření díky redukci pohybů cílového objemu. Svazek je spouštěn pouze v této fázi (hlubokého nádechu) a tak nedochází k pohybu cílového objemu vlivem dýchání. Jediné co musí pacient zvládnout je zadržení dechu v nádechu na přibližně 20 sekund. Nezáleží přitom na množství vzduchu, které nadechne, to je zcela přizpůsobeno pacientovým možnostem.

Systém se skládá ze spirometru, náustku a nosní svorky (aby se zabránilo unikání vzduchu jinam než přímo do spirometru) a speciálních brýlí, které přenášejí obraz dechového cyklu pacientovi a pomáhají mu regulovat hloubku nádechu v předem individuálně nastaveném limitu.

PTC je první centrum na světě, které používá kombinaci monitorování dýchání (Dyn’R) a protonového svazku pro všechny madiastinální nádory.

Předpokládaný počet nemocných

Indikační kritérium 1 (nemocné s karcinomem levého prsu, věk < 45 let, klinické stadium I a II, po parciálním výkonu na prsu, které jsou indikovány k adjuvantní radioterapii) splňuje maximálně 250 žen ročně. Část těchto nemocných nebude indikována k protonové radioterapii z technických důvodů. Lze předpokládat, že v ČR je k léčbě vhodných přibližně 100-150 žen za rok.

Postup indikování pacientek

Vzhledem k multidisciplinárnímu přístupu v léčbě karcinomu prsu je nutná velmi úzká spolupráce s Komplexními onkologickými centry a zavedenými mamologickými centry na správném výběru nemocných k protonové radioterapii.

Omezení na indikaci, plynoucí z předchozího:

  • Dobře spolupracující pacientka v dobrém stavu – nutnost pro použití kontroly dechu pomocí Dyn´R
  • Cílový objem se nesmí nacházet těsně na hrudní stěně, odstup cílového objemu od hrudní stěny minimálně 1 cm, alespoň 5 mm od proximální části žeber ve smyslu směru svazku – z důvodu nejistoty dosahu svazku tak, aby nedocházelo k průniku protonového svazku do plíce a ozáření srdce
  • Ideálně mladší pacientka s menší velikostí prsou (velikost max. B) z důvodu lepší reprodukovatelnosti nastavení – menší nejistota při opakovaném ozáření (předpokládané frakcionační schéma 25 x 2 CGE a boost 7 x 2 CGE)

Reference

John J.Cuaron et al. : Early Toxicity in Patients Treated with Postoperative Proton Therapy for Locally Advanced Breast Cancer, J of Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 92, No.2, pp.284-291, 2015

Shannon M. MacDonald et al.: Proton Therapy for Breast Cancer After Mastectomy: Early Outcomes of a Prospective Clinical Trial, Int.J of Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 86, No.3, pp.484-490, 2013

Mirjam E. Mast et al.: Whole breast proton irradiation for maximal reduction of heart dose in breast cancer patients, Springer Breast Cancer Res Treat (2014) 148:33–39

Sigole`ne Galland-Girodet et al.: Long-term Cosmetic Outcomes and Toxicities of Proton Beam Therapy Compared With Photon- Based 3-Dimensional Conformal Accelerated Partial-Breast Irradiation: A Phase 1 Trial, Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 90, No. 3, pp. 493e500, 2014

Xiaochun Wang et al.: External –Beam Accelerated Partial Breast Irradiation Using Multiple Proton Beam Configurations,, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 80, No. 5, pp. 1464–1472, 2011

Darby SC et al.: Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med 2013 368:987-998

Nilsson G. Et al.: Distribution of coronary artery stenosis after radiation for breast cancer . J Clin Oncol 30(4): 380-386