banner

Лучевая терапия представляет собой лечение, при котором каждый случай требует отдельного рассмотрения и тщательного анализа, а также определения целесообразного метода облучения для пациента. На решение не должно влиять утверждение, что предельная доза = безопасная доза. Особенно когда существует более безопасное и легкодоступное лечение — протонная терапия.

Тактика лучевой терапии

Объемы мишени, фракционирование и хронометрирование радиотерапии для отдельных подгрупп детских опухолей приведены в соответствующих педиатрических протоколах. Как правило, фракционирование, объем и доза идентичны таковым в случае фотонной радиотерапии. Преимуществом протонной терапии является достижение более высокого уровня конформности при меньшей интегральной дозе.

В целом можно сказать, что в отличие от взрослых пациентов не применяются ускоренные режимы лучевой терапии, стандартом лечения является классическое фракционирование.

Показания к протонной терапии при опухолях детского возраста

(необходима рекомендация детского онколога)

  1. Медуллобластома, ПНЭО (PNET): послеоперационная ЛТ – краниоспинальная ось + буст.
  2. Краниофарингеома: послеоперационная лучевая терапия, радикальная лучевая терапия в случае неоперабельности.
  3. Глиомы низкой степени злокачественности: неоперабельные астроцитомы
    и олигодендроглиомы; радикальная лучевая терапия в случае невозможности проведения радикальной резекции; послеоперационная лучевая терапия при R1- или R2-резекции.
  4. Эпендимома: послеоперационная лучевая терапия, лучевая терапия рецидивирующих опухолей в объеме согласно стадии заболевания.
  5. Герминальные опухоли: в объеме согласно соответствующему протоколу (самостоятельно или после ХТ).
  6. Глиомы высокой степени злокачественности (high-grade): рецидивирующие опухоли после предшествующей лучевой терапии, преимущественно неблагоприятной локализации у отдельных пациентов.
  7. Хордомы, хондросаркомы: послеоперационная/радикальная лучевая терапия.
  8. Саркомы мягких тканей (неблагоприятной локализации): в объеме согласно соответствующему протоколу.
  9. Саркома Юинга (неблагоприятной локализации): в объеме согласно соответствующему протоколу.
  10. Любые другие опухоли, определенные мультидисциплинарной группой (эстезионейробластома, нейробластома, нефробластома, злокачественные лимфомы и другие).

Токсичность и риски современной терапии

Учитывая прекрасные лечебные результаты, достигаемые с помощью комплексного онкологического лечения, принципиальное значение имеют не ранние, а поздние побочные эффекты. Ожидаемые побочные эффекты лучевой терапии зависят от облученной области
и подведенной дозы.

Риск поздних последствий постоянно возрастает после перенесенной лучевой терапии и не достигает плато (см. рис., литература 4). На большинство побочных эффектов (как только они возникают) невозможно повлиять с помощью лечения, тем большее значение приобретает их профилактика.

При определенных обстоятельствах лучевая терапия может быть полностью исключена из лечения (как, например, в большинстве сегодняшних протоколов лечения ALL) или отложена
с целью снижения ее токсичности. Такая тактика используется в настоящее время у детей
с опухолями центральной нервной системы младше 3 лет. Токсичность лучевой терапии снижают и современные технологии облучения.

Перечень наиболее серьезных поздних побочных эффектов лучевой терапии:

  • Кардиотоксичность

Кардиотоксичность еще в процессе лучевой терапии встречается редко. Как правило, она проявляется перикардиальным выпотом или констриктивным перикардитом.

Наиболее частым проявлением побочных эффектов лучевой терапии является повреждение эндотелия коронарных артерий с повышенным риском возникновения ишемической болезни сердца. Обычно мы с ним встречаемся у пациентов, лечившихся по поводу медиастинальной лимфомы или саркомы грудной клетки.

  • Пневмотоксичность

Пневмотоксичность, вызванная лучевой терапией, сопряжена с высокой заболеваемостью
и смертностью. В детской популяции она встречается реже, чем у взрослых, и описывается
у 8-9 % пациентов с лимфомой Ходжкина или саркомами грудной стенки. Кроме химиотерапевтических режимов с блеомицином, подтверждена растущая заболеваемость
с возрастающим V24, см. рисунок ниже (литература 2)

  • Эндокринологические побочные эффекты

С этими побочными эффектами мы встречаемся в том случае, когда значительной дозой облучается гипоталамус, гипофиз, щитовидная железа или гонады, причем гипоталамус более чувствителен к облучению, чем гипофиз.

Дефицит гормона роста (GHD) встречается уже при низких дозах облучения, – его частота возрастает при дозе более 27 Гр на область черепа. Даже несмотря на лечение гормоном роста, который сегодня является стандартом лечения в случае подтвержденного дефицита, окончательный рост может быть ниже.

Очень часто наблюдаются также дефицит тиреотропного гормона (TSH), повышение уровня пролактина, дефицит синтеза тестостерона и т. д.

Соотношение возраста в период лучевой терапии, дозы на область гипоталамуса и гипофиза и частота гормональных отклонений при локальной лучевой терапии приведены на диаграмме ниже (литература 3).

Нарушения со стороны щитовидной железы часто встречаются после лучевой терапии на область лимфатических узлов шеи (у детей со злокачественными лимфомами) или после спинальной лучевой терапии с опухолями центральной нервной системы.

  • Нарушения роста

После лучевой терапии в облучаемом поле в зависимости от дозы может возникнуть гипоплазия или нарушение роста костей и мягких тканей. Последствиями являются асимметричный рост облучаемой области, сколиоз и низкий рост во взрослом возрасте.

Причиной низкого роста, кроме нарушения роста тканей, являются также эндокринные отклонения, приведенные выше.

  • Дисфункция гонад и фертильность

Фертильность сохраняется при облучении яичников дозой до 2,5 Гр у 52 % пациенток младшего возраста, с увеличением дозы она быстро снижается – при дозах уже 10 Гр фертильность сохраняется примерно у 3 % пациенток.

Дозы более 10 Гр на область матки достоверно увеличивают риск мертворожденного плода или преждевременных родов. Однако частота пороков развития у плодов, матери которых прошли онкологическое лечение, не отличается при сравнении со здоровой популяцией.

У мужчин уже очень низкая доза 2-3 Гр на область яичек вызывает стойкую азооспермию. Гипоандрогения наблюдается при облучении яичек у пациентов в препубертатном возрасте дозой выше 24 Гр.

  • Почки и мочевыводящие пути

Лучевая терапия в средней дозе > 20 Гр на область почек может вызвать тубулярные повреждения и гипертензию, вызванную стенозом почечных артерий.

  • Нарушения функций органов чувств

Катаракта встречается после облучения хрусталика уже очень малыми дозами (от 0,8 Гр), нельзя исключить и отсутствие пороговой дозы. Риск ретинопатии увеличивается при дозе от 45 Гр, не описывается при дозах ниже 25 Гр стандартного фракционирования. Толерантные дозы для глазных нервов и перекреста их волокон, напротив, выше – риск повреждения при дозах ниже 55 Гр менее 3 %.

Ухудшение слуха возникает в результате назначения ототоксичной химиотерапии, лучевой терапии, а также описывается при введении шунта. Его риск тем выше, чем младше возраст в период лучевой терапии (выше у детей младше 3 лет) и чем больше доза облучения (от доз 35-40 Гр). После лучевой терапии появляется с интервалом в несколько лет и у части пациентов имеет тенденцию со временем ухудшаться.

Изменения или потеря вкусовой чувствительности или утрата обоняния описываются сравнительно часто, однако неясны пороговые дозы для отдельных чувствительных восприятий.

  • Нарушения нейрокогнитивных функций и психосоциальные побочные последствия лечения

Психосоциальные и когнитивные проблемы после лечения злокачественного новообразования очень часты и могут встречаться у 40 % пациентов детского возраста. На степень нарушения нейрокогнитивных функций влияет возраст в период лечения (наиболее серьезное у детей младше 3 лет) и конкомитантная терапия (нейрохирургическое или химиотерапия), принципиальное значение имеет также подведенная доза излучения
и анатомическая область мозга. Особенно важными считаются области гиппокампа и височных долей, однако последние работы указывают на значительную корреляцию между дозами, которые получает мозжечок, и снижением когнитивных функций.

На рисунке показано соотношение возраста и дозы на отдельные органы и вероятности снижения когнитивных функций (здесь для пациентов, облучаемых по поводу медуллобластомы) (литература 7).

Влияние на конкретную характеристику качества жизни отличается в зависимости от облучаемой области головного мозга (например, облучение височной доли на эмоциональную сферу влияет в большей степени, чем облучение лобной доли), имеется также зависимость от дозы. Ухудшение общего физического состояния описано у 12-27 % пациентов, ухудшение качества жизни в социальной области отмечает 23-37 % пациентов, получавших в детстве облучение на область ЦНС (литература 6).

  • Вторичные злокачественные новообразования

Они являются важной причиной поздней смертности у онкологических пациентов в детском возрасте. Наиболее частыми вторичными злокачественными опухолями являются опухоли центральной нервной системы, молочной железы, щитовидной железы, костей и вторичная лейкемия.

Вторичные солидные опухоли после лучевой терапии зависят от дозы облучения и возраста, в котором проводится лечение. Риск вторичных солидных опухолей, в отличие от вторичных лейкемий, после радиотерапии постоянно возрастает; вторичные злокачественные опухоли появляются через десять, двадцать и более лет после первичного диагноза (литература 4).

Прогноз вторичных злокачественных опухолей сегодня значительно улучшился и в ряде случаев приближается к прогнозу впервые диагностированных опухолей. Однако благодаря этому улучшению мы все чаще встречаемся с новым феноменом – развитием последующих (третичных) новообразований.

Литература:

  1. Kepák T., Pozdní následky onkologické léčby v dětském věku — potřeba multidisciplinární spolupráce (Кепак Т., Поздние результаты онкологического лечения в детском возрасте – необходимость мультидисциплинарного сотрудничества), доступно на http://zdravi.euro.cz/clanek/postgradualni-medicina/pozdni-nasledky-onkologicke-lecby-v-detskem-veku-potreba-multidi-414593.
  1. Hua Ch., Hoth K. et al. INCIDENCE AND CORRELATES OF RADIATION PNEUMONITIS IN PEDIATRIC PATIENTS WITH PARTIAL LUNG IRRADIATION, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 September 1; 78(1): 143–149. doi:10.1016/j.ijrobp.2009.07.1709.
  2. Greenberger B., Pulsifer MB et al. Clinical Outcomes and Late Endocrine, Neurocognitive, and Visual Profiles of Proton Radiation for Pediatric Low-Grade Gliomas. Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 89, No. 5, pp. 1060e1068, 2014, http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2014.04.053.
  3. Mertens AC, Liu Q et al. Cause-Specific Late Mortality Among 5-Year Survivors of Childhood Cancer: The Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 2008;100: 1368 – 1379.
  4. Bass JK, Hua Ch-H et al. Hearing Loss in Patients Who Received Cranial Radiation Therapy for Childhood Cancer. J Clin Oncol 34:1248-1255. DOI: 10.1200/JCO.2015.63.6738.
  5. Armstrong GT, Jain N. et al. Region-specific radiotherapy and neuropsychological outcomes in adult survivors of childhood CNS malignancies. Neuro-Oncology 12(11):1173–1186, 2010. doi:10.1093/neuonc/noq104.
  6. Merchant T, Schreiber JE et al. 1.Critical Combinations of Radiation Dose and Volume Predict Intelligence Quotient and Academic Achievement Scores After Craniospinal Irradiation in Children With Medulloblastoma. Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol 90 , Issue 3 , 554 – 561, http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2014.06.058.

Возможность улучшения результатов

Лечебные результаты, достигаемые в педиатрических протоколах, превосходны. Лучевая терапия должна развиваться в направлении минимизации доз на критические структуры при одновременном обеспечении достаточной дозы в объеме мишени. Одним из путей является включение протонной терапии в протоколы лечения пациентов детского возраста.

Преимущества протонной терапии

Протоны отличаются характерной формой распределения дозы на глубине. В отличие от фотонов, которые передают максимум энергии на поверхности, а с глубиной их энергия снижается, протоны передают ткани при своем прохождении лишь малую часть энергии. Непосредственно в конце пути протона ткань абсорбирует большинство энергии, происходит резкое возрастание дозы с последующим резким снижением до нуля. Эта область называется пиком Брэгга. Глубина, на которой возникает пик Брэгга, определяется энергией протонов (энергия находится в пределах от 70 до 230 МэВ и максимальная глубина примерно 30 см).

То есть щадятся ткани как «перед опухолью» (относительно источника излучения), так и, главным образом, за ней. Благодаря этому можно применять предусмотренную дозу на объем мишени при одновременном сбережении здоровых тканей (по сравнению с фотонным излучением), уменьшить токсичность, и тем самым – улучшить качество жизни педиатрического пациента. В частности, предполагается, что процент опухолей, вызванных облучением, после протонной терапии значительно снизится, поскольку процент облученной здоровой ткани значительно уменьшается по сравнению с фотонной терапией.

На рисунке ниже для иллюстрации сравнивается распределение дозы (протоны вверху, фотоны внизу) при облучении краниоспинальной оси.

Рис. – Сравнение распределения дозы при облучении краниоспинальной оси методом протонной и фотонной терапии. На сечениях планировочной КТ показано распределение дозы в нормальной и здоровой ткани. На сагиттальных сечениях заметно, что доза при протонной лучевой терапии ограничивается лишь позвоночником, в то время как фотоны подводят дозу и на средостение и сердце.

Предполагаемая польза протонной терапии в рамках предлагаемого протокола РТС

Лечебные протоколы РТС не отличаются от общепринятых педиатрических протоколов,
и эффект протонной терапии вытекает из физических принципов лечения. Протонная терапия характеризуется следующими потенциальными эффектами:

  1. снижает частоту вторичных злокачественных новообразований;
  2. снижает количество отклонений в росте;
  3. снижает частоту гормональных дисфункций;
  4. снижает частоту когнитивных нарушений;
  5. снижает частоту острых побочных эффектов, таких как радиационный мукозит, пневмония и гастроэнтерит.

Ссылки на источники

Примеры некоторых публикаций:

    1. Fuss, M. H., Hug, E. B., Schaefer, B. S., Nevinny-Stickel, M., Miller, D. W., Slater, J. M., et al. (1999). Proton radiation therapy (PRT) for pediatric optic pathway gliomas: comparison with 3D planned conventional photons and a standardphoton technique. International Journal of Radiation Oncology, Biology and Physics, 45, 1117-1126.
    2. Kirsch, D. G., & Tarbell N. J. (2004). New technologies in radiation therapy for pediatric brain tumors: the rationale for proton radiation therapy. Pediatric Blood & Cancer, 42, 461-464.
    3. Lee, C. T., Bilton, S. D., Famiglietti, R. M., Riley, B. A., Mahajan, A., Chang, E. L., et al. (2005). Treatment planning with protons for pediatric retinoblastoma, medulloblastoma, and pelvic sarcoma: How do protons compare with other conformal techniques? International Journal of Radiation Oncology and Biology, 63, 362-372
    4. Merchant, T. E., Hua, C.-H., Shukla, H., Ying, X., Nill, S., & Oelfke, U. (2008). Proton versus photon radiotherapy for common pediatric brain tumors: Comparison of models of dose characteristics and their relationship to cognitive function. Pediatric Blood & Cancer, 51, 110-117
    5. Miralbell, R., Lomax, A., Cella, L., & Schneider, U. (2002). Potential reduction of the incidence of radiation induced second cancers by using proton beams in the treatment of pediatric tumors. International Journal of Radiation Oncology, Biology and Physics, 54, 824-829.
    6. Yuh, G. E., Loredo, L. N., Yonemoto, L. T., Bush, D. A., Shahnazi, K., Preston, W., et al. (2004). Reducing toxicity from craniospinal irradiation: Using proton beams to tread medulloblastoma in young children. Cancer Journal, 10, 386-390.
    7. MacDonald SM, Trofimov A, Safai S, Adams J, Fullerton B, Ebb D, Tarbell NJ, Yock TI. Proton radiotherapy for pediatric central nervous system germ cell tumors: early clinical outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Jan 1;79(1):121-9. Epub 2010 May 6.
    8. Haibo L., Ding X et al. Supine Craniospianl Irradiation Using a Proton Pencil Beam Scanning Technique Without Match Line Changes for Field Junctions. Int J Radiation Oncol Biol Phys , Volume 90 , Issue 1 , 71 – 78, http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2014.05.029
    9. Grant SR, Grosshans DR et al Proton versusu conventiona radiotherapy for pediatric salivary gland tumors: Acute toxicity and dosimetric characteristics. Radiotherapy and Oncology , Volume 116 , Issue 2 , 309 – 315, http://dx.doi.org/10.1016/j.radonc.2015.07.022
    10. Greenberger B., Pulsifer MB et al. Clinical Outcomes and Late Endocrine, Neurocognitive, and Visual Profiles of Proton Radiation for Pediatric Low-Grade Gliomas. Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 89, No. 5, pp. 1060e1068, 2014, http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2014.04.053

Радиотерапия является одним из основных методов лечения карциномы предстательной железы. К числу радиотерапевтических методов принадлежит протонная терапия, один из видов лучевой терапии заряженными частицами. При лечении карциномы предстательной железы ее преимущество состоит в более рациональном распределении дозы излучения
в тканях по сравнению с технологиями классической фотонной терапии. Это дозиметрическое преимущество возрастает по мере увеличения объема мишени и сложности его форм (например, при облучении семенных пузырьков или лимфатических узлов). В лучевой терапии существует общее правило зависимости от дозировки: чем выше доза облучения здоровых тканей, тем выше риск возникновения побочных эффектов.

Использование протонной терапии при лечении карциномы предстательной железы

Карцинома простаты – наиболее частый диагноз, по поводу которого проводится лечение
в протонных центрах мира. Это объясняется высокой степенью курабельности, стремлением к редукции поздних побочных эффектов с акцентом на качестве жизни больных.

Показания к протонной терапии при лечении опухолей карциномы предстательной железы в PTC относятся к перечню показаний к протонной терапии, разработанному координационным советом PTC (в который входят как радиационные онкологи, так и другие специалисты). Они исходят из показаний, принятых в протонных центрах мира
и рекомендуемых специализированными учреждениями, которые занимаются протонной терапией (PTCOG, NAPT).

Положение протонной лучевой терапии карциномы предстательной железы в мире.

Протонная радиотерапия – стандартный метод, применяемый в протонных центрах мира. Его использование в целях лечения карциномы простаты поддержал комитет ASTRO (American Society for Radiation Oncology) в рамках клинических исследований или регистров в 2013 году (https://www.astro.org/News-and-Media/News-Releases/2013/ASTRO-Board-of-Directors-approves-statement-on-use-of-proton-beam-therapy-for-prostate-cancer.aspx).

Тот же комитет ASTRO рекомендовал в своей модели оплаты протонной терапии из средств медицинского страхования в 2014 году.

(https://www.astro.org/uploadedFiles/Main_Site/Practice_Management/Reimbursement/ASTRO%20PBT%20Model%20Policy%20FINAL.pdf).

Протонная радиотерапия карциномы предстательной железы проводится во всех протонных центрах мира. Во всех центрах (при этом речь идет о мировых лидерах в области онкологии) она входит в число базовых лечебных мероприятий. См., например, источники:

MD Anderson Cancer Centerhttp://www.mdanderson.org/patient-and-cancer-information/proton-therapy-center/conditions-we-treat/prostate-cancer/index.html;

MGH Bostonhttp://www.massgeneral.org/radiationoncology/research/researchlab.aspx?id=1630;

UPENN — http://www.pennprotontherapy.org/cancers-we-treat/;

University of Floridahttp://www.floridaproton.org/cancers-treated/prostate-cancer;

Scripps proton therapy center, San Diegohttp://www.scripps.org/services/cancer-care__proton-therapy/conditions-treated__proton-therapy-for-prostate-cancer;

Loma Linda Proton therapy center, Californiahttp://www.protons.com/proton-therapy/proton-treatments/prostate-cancer/about-the-prostate.page;

University of Floridahttp://www.floridaproton.org/cancers-treated/prostate-cancer.

Показания к протонной терапии и тактика облучения

Аргументы в пользу протонной лучевой терапии

  1. Протонная радиотерапия является высокоэффективным методом. Вероятность излечения, определяемая 5-летней выживаемостью без рецидива повышения уровня ПСА, для карциномы предстательной железы низкого и среднего риска составляет, по последним опубликованным данным, более 95 %. Таких результатов обычно невозможно добиться при использовании фотонных технологий или оперативного вмешательства.
  2. Протонная лучевая терапия отличается минимальной токсичностью. В последних опубликованных работах на примере больших групп пациентов высокая токсичность описывается менее чем у 1 % больных. По сравнению с опубликованными данными фотонной лучевой терапии и оперативных вмешательств эта токсичность минимальна и значительно ниже присущей другим методам.
  3. По сравнению с хирургическим лечением протонная терапия не приводит к развитию недержания мочи, что позволяет плательщикам сэкономить средства, затрачиваемые на решение этой проблемы.
  4. По сравнению с хирургическим лечением протонная лучевая терапия не приводит
    к развитию импотенции и тем самым значительно улучшает качество жизни больных.
  5. По сравнению с брахитерапией протонная терапия отличается значительно более низким риском развития стеноза уретры и импотенции.
  6. Протонная лучевая терапия – полностью амбулаторный метод лечения, в большинстве случаев без наступления временной нетрудоспособности. При раке предстательной железы низкого и среднего риска можно применять стереотаксическое облучение общей продолжительностью 10 дней.

Стандартная методика внешнего фотонного облучения заключается в применении классического фракционирования до получения общей дозы более 78 Гр, т. е. 39-42 фракций в течение 8 недель. При комбинированной радиотерапии используется режим 25 фракций/5 недель наружного облучения с 2 фракциями внутреннего облучения, которое выполняется
в стационаре, в условиях общей анестезии.

Режимы, пригодные для протонной радиотерапии, позволяют увеличить отдельные дозы за фракцию и общие дозы, а также сократить общее время облучения при соблюдении той же биологически эквивалентной дозы. Сравнение режимов приведено в таблице 1.

 

Таблица 1 – Сравнение режимов фракционирования при лечении карциномы простаты

 

Режим

 

Доза (Гр)

Количество фракций/доза за фракцию (Гр) Общее время (недели)
IMRT фотоны 82,0 41 x 2,0 Гр 8
Протоны – карцинома низкого риска (текущий режим) 36,25 5 x 7,25 Гр 2
Протоны – средний и высокий риск (текущий режим) 63,0 21 x 3,0 Гр 4

Протонная терапия предоставляет возможность дальнейшего увеличения дозы за отдельную фракцию при сохранении биологически эквивалентной дозы.

Таблица 2 – Современные результаты проспективных исследований

Автор Количество пациентов Режим FU (медиана) 5-летняя выживаемость без биохимического рецидива Токсичность Примечание
Mendenhall et al., 2014 (1) 211 (89 low risk, 82 intermediate risk, 40 high risk) 78-82 CGE/ 39-41 фракций 5,2 года Low risk – 99 %

Intermediate risk – 99 %

High risk – 76 %

CTCEA v.4

(grade 3+)

GI – 0,5 %

GU – 1 %

Высокий риск в комбинации с ГТ и ХТ
Henderson et al., 2015 (2) 228 (122 low risk, 106 intermediate risk) 70 CGE/ 28 фр. или 72,5/ 29 фр. 4,9 года Low risk – 99,2 %

Intermediate risk – 92,6 %

CTCEA v.4

(grade 3+)

GI – 0,9 %

GU – 0,9 %

Без адъювантной ГТ
Takagi et al., 2015 (3) 1375 (249 low risk, 602 intermediate risk, 499 high risk) 74 CGE/ 37 фр. 5,8 года Low risk – 98,7 %

Intermediate risk – 90,8 %

High risk – 85,6 %

CTCEA v.4

(grade 2+)

GI – 4,1 %

GU – 5,4 %

Лишь 4% больных адъювантная ГТ

Эти результаты лучше, чем описанные в современных работах, касающихся фотонной лучевой терапии. Например, Spratt и соавторы (4) описывают при карциноме простаты среднего риска (intermediate risk), которую лечили методом наружной лучевой терапией
с использованием техники IMRT или комбинацией IMRT и брахитерапии, 5-летнюю выживаемость без биохимического рецидива примерно в 90 % для IMRT (81,4 % для 7 лет) и примерно 95 % для комбинации IMRT и BRT (92 % для 7 лет). Токсичность степени 2 и выше (CTCAE v. 4) отмечалась при оценке для 7 лет: GU (генитоуринарная) – 19,6 % для IMRT и 21,2 % для комбинированного лечения, степень 3 GU-токсичности составляла 3,1 и 1,4 %; GI (гастроинтестинальная) – степень 2 и выше – 4,6 и 4,1 %, степень 3 – 0,4 % и 1,4 %.

Одражка и соавт. (5) описывают 5-летний биохимический контроль при раке предстательной железы, которую лечили методом IMRT, как 86 %, 89 %, 82 % для низкого, среднего и высокого риска соответственно. Поздняя токсичность (RTOG/FC-LENT) степени 2
и выше составляла: GU 17,7 % и GI 22,4 %.

Таблица 3 – Сравнение эффективности и токсичности для отдельных радиотерапевтических методов и лечения карциномы простаты низкого риска:

Протонная терапия IMRT Брахитерапия
Эффективность (5-летняя выживаемость без болезни) 99 % 86-90 % 97 %
Токсичность – генитоуринарная, степень 2 и выше 5 % 15-20 % 20-30 %
Токсичность – гастроинтестинальная, степень 2 и выше 4 % 15-25 % 0-5 %
Эректильная дисфункция 90 % 78 % 60 %

Как очевидно из данных таблицы, вероятность побочных эффектов после протонной лучевой терапии значительно ниже, чем после фотонной.

Резюме

Согласно современным опубликованным результатам протонной терапии, выживаемость без биохимического рецидива на 5-10 % выше, а количество поздних побочных эффектов в 2-3 раза ниже. Учитывая, что протонная лучевая терапия сопоставима по расходам с современными фотонными технологиями и требует при этом многократно меньших затрат на лечение осложнений, речь идет о методе более экономичном для плательщиков услуг.

Сравнение рисков при различных методах лечения: ОПЕРАЦИЯ/ФОТОНЫ/ПРОТОНЫ

 

Важным фактором при сравнении методов является также рецидив, т. е. возврат, заболевания. И здесь протонная терапия демонстрирует убедительные результаты. В случае операции (рак простаты низкого риска) заболевание возвращается в 10 % случаев, в остальных стадиях заболевания риск возврата рака предстательной железы после оперативного вмешательства повышается до 30 %. При протонной терапии это всего лишь 1 %.

По последним данным, полученным при анализе результатов протонной терапии пациентов PTC, 95 % из них не страдает осложнениями, которые часто встречаются у пациентов, вынужденных подвергнуться фотонной терапии. Поскольку протоны не затрагивают здоровые органы пациента, сохраняется и эректильная функция. По сравнению с этим, у 30 % пациентов фотонная терапия вызывает сильное жжение и боль при мочеиспускании, ослабление струи мочи, частые позывы к дефекации с возможной диареей и болями в животе. Протонная же терапия сводит эти осложнения к минимуму, что в переводе на язык цифр означает всего лишь 5 %. Благодаря меньшим дозам облучения здоровых органов частота осложнений после протонной терапии значительно снижается, что является основной целью современного онкологического лечения.

Эффективность, лимитирующие факторы современной лучевой терапии – технические и биологические аспекты – результаты PTC

В пражском Proton Therapy Center (PTC) был проведен независимый мониторинг ранних
и поздних побочных эффектов протонной терапии у пациентов со злокачественной опухолью предстательной железы. Оценивались результаты лечения в общей сложности 86 пациентов
с опухолевым заболеванием предстательной железы низкого и среднего риска (57 и 29 пациентов), которые прошли лечение до января 2015 года. Средний возраст наблюдаемых пациентов составлял 63 года. У всех этих пациентов использовался одинаковый режим облучения – было проведено в общей сложности 5 облучений (т. е. 5 фракций) с интервалом 7-13 дней. Ни один из пациентов перед облучением не подвергался хирургическому вмешательству на предстательной железе. Активность опухолевого заболевания у всех наблюдаемых пациентов в настоящее время нулевая.

Более чем у 50 % наблюдавшихся пациентов не обнаружилось каких-либо острых побочных эффектов со стороны мочевыводящей системы. Среди наиболее часто встречающихся острых побочных эффектов (возникших до 90 дней после облучения) со стороны мочевыводящей системы отмечались болезненное мочеиспускание, учащенное мочеиспускание и ослабленная струя мочи. Единственным острым побочным эффектом облучения пищеварительной системы были тенезмы (позывы к дефекации). Он отмечался у 15 % пациентов, речь шла о тенезмах небольшой выраженности.

*Различаются легкие/средней тяжести/тяжелые и угрожающие жизни побочные эффекты

Острые побочные эффекты у пациентов исчезают до 4 недель по окончании лучевой терапии. Как следует из приведенных диаграмм, у 97,7 % пациентов отсутствовали побочные эффекты со стороны гастроинтестинальной системы, которые бы требовали какого-либо лечения. Со стороны генитоуринарной системы у 83,7 % больных не отмечались побочные эффекты, требующие медикаментозного лечения. У остальных речь шла о легких проблемах, требующих приема обычных лекарственных средств, например, алгифена. При сопоставлении острых побочных эффектов лечения, наблюдаемых в пражском РТС, с острыми побочными эффектами современных методик фотонного лечения, по данным исследования Fang et al.(10), мы видим, что протонная терапия по сравнению с фотонной IMRT характеризуется меньшим количеством побочных эффектов средней тяжести со стороны мочевой (2,3 % против 13,8 %)
и пищеварительной (16,3 % против 28,7 %) систем.

Ни один из лечившихся больных не требовал по окончании протонной терапии последующего онкологического лечения.

Преимущества протонной терапии

Основным преимуществом протонной терапии является значительно лучшее распределение дозы облучения на критические органы. Дозы, подведенные к мочевому пузырю и прямой кишке, обычно составляют 25-50 % по сравнению с публикуемыми дозами современной фотонной техники облучения. В случае лучевой терапии тазовых лимфатических узлов дозы на органы брюшной полости на уровне 5-10 % предусмотренной дозы. Рисунок 1
и таблица 4 представляют пример плана облучения и распределения дозы на отдельные органы.

Рис. – Пример плана: (а) фотонная ИМРТ; (b) протонная IMPT; (с) DVH (гистограмма доза-объем).

a  b  c

Таблица – Доза на отдельные структуры/органы

  IMRT (фотоны) IMPT (протоны)
Объем мишени Предстательная железа 78 Гр (100 %) 78 Гр (100 %)
Органы риска Прямая кишка Dmean 40,2 Гр (51 %) 17,5 Гр (18,7 %)
Мочевой пузырь D(50%) 9,5 Гр (12 %) 0,9 Гр (1 %)

Заключение

Корпускулярная лучевая терапия в лечении карциномы простаты достигает наилучшего распределения дозы из доступных радиотерапевтических методик, проспективные нерандомизированные исследования документируют ее высокую эффективность и очень низкую токсичность; группа больных, лечившихся в РТС, эти данные подтверждает.

Достигнутые результаты протонной терапии при карциноме предстательной железы

Карцинома предстательной железы наряду с опухолями глаз является наиболее частым опухолевым заболеванием, лечащимся с помощью протонной терапии. Ниже приведены современные опубликованные работы, описывающие результаты протонной терапии.

  1. Hoppe BS, Nichols RC, Henderson RH, Morris CG, Williams CR, Costa J, Marcus RB Jr, Mendenhall WM, Li Z, Mendenhall NP. Erectile function, incontinence, and other quality of life outcomes following proton therapy for prostate cancer in men 60 years old and younger. Cancer. 2012 Jan 17. doi: 10.1002/cncr.27398.
  2. Nichols RC Jr, Morris CG, Hoppe BS, Henderson RH, Marcus RB Jr, Mendenhall WM, Li Z, Williams CR, Costa JA, Mendenhall NP. Proton radiotherapy for prostate cancer is not associated with post-treatment testosterone suppression. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Mar 1;82(3):1222-6.
  3. Widesott L, Pierelli A, Fiorino C, Lomax AJ, Amichetti M, Cozzarini C, Soukup M, Schneider R, Hug E, Di Muzio N, Calandrino R, Schwarz M. Helical tomotherapy vs. intensity-modulated proton therapy for whole pelvis irradiation in high-risk prostate cancer patients: dosimetric, normal tissue complication probability, and generalized equivalent uniform dose analysis.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Aug 1;80(5):1589-600. Epub 2010 Dec 1
  4. Mendenhall NP, Li Z, Hoppe BS, Marcus RB Jr, Mendenhall WM, Nichols RC, Morris CG, Williams CR, Costa J, Henderson R. Early outcomes from three prospective trials of image-guided proton therapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jan 1;82(1):213-21.
  5. Colaco RJ, et al., Rectal Toxicity After Proton Therapy For Prostate Cancer: An Analysis of Outcomes of Prospective Studies Conducted at the University of Florida Proton Therapy Institute. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Nov 5. pii: S0360-3016(14)04060-7;
  6. Mendenhall NP, et al., Five-year outcomes from 3 prospective trials of image-guided proton therapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Mar 1;88(3):596-602.;
  7. Henderson RH, et al., Urinary functional outcomes and toxicity five years after proton therapy for low- and intermediate-risk prostate cancer: results of two prospective trials. Acta Oncol. 2013 Apr;52(3):463-9.;
  8. Henderson et al., Five-year outcomes from prospective trial of image-guided accelerated hypofractionated proton therapy for prostate cancer. PTCOG 55, San Diego, USA
  9. Takagi M. et al., Long-term outcome in patients treated with proton therapy for localized prostate cancer. PTCOG 55, San Diego, USA
  10. Spratt et al., Comparison of high-dose (86,4 Gy) IMRT vs combined brachytherapy plus IMRT for intermediate risk prostate cancer
  11. Odražka a kol., Five year results of IMRT for prostate cancer – tumor control. Klin Onkol 2013; 26(6):415-20
  12. Sheets NC, Intensity-modulated radiation therapy, proton therapy, or conformal radiation therapy and morbidity and disease control in localized prostate cancer. JAMA. 2012 Apr 18;307(15):1611-20.
  13. Kase Y. et al., A treatment planning comparison of passive-scattering and intensity-modulated proton therapy for typical tumor sites. J Radiat Res. 2012;53(2):272-80. Epub 2011 Dec 1.
  14. Hartsell F. et al., Hypofractionated vs Standard Fractionated Proton Beam Therapy for Early-Stage Prostate Cancer: Interim Results of a Randomized Prospective Trial Oncology (Williston Park). 2015 Apr 21;29(4 Suppl 1).
  15. Chung C. et al., Incidence of second malignancies among patients treated with proton versus photon radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Sep 1;87(1)
  16. FANG, Penny, Rosemarie MICK, Curtiland DEVILLE, et al. A case-matched study of toxicity outcomes after proton therapy and intensity-modulated radiation therapy for prostate cancer.Cancer [online]. 2015, 121(7): 1118-1127 [cit. 2015-12-02]. DOI: 10.1002/cncr.29148. ISSN 0008543x.
  17. McGee L, et al., Outcomes in men with large prostates (≥ 60 cm(3)) treated with definitive proton therapy for prostate cancer. Acta Oncol. 2013 Apr;52(3):470-6.;
  18. Hoppe BS, et al., Erectile function, incontinence, and other quality of life outcomes following proton therapy for prostate cancer in men 60 years old and younger. Cancer. 2012 Sep 15;118(18):4619-26.

Тактика лучевой терапии

Лучевая терапия или конкомитантная химиорадиотерапия может применяться с лечебной целью при большинстве опухолей ЛОР-органов и челюстно-лицевой области, когда имеются опухоли с местным или местно-регионарным распространением процесса – как после операции, так и в качестве самостоятельного метода лечения.

Цель лучевой терапии состоит в подведении достаточной туморицидной дозы к опухолевому очагу и пораженным лимфоузлам, а также к областям с высоким риском субклинического поражения (прилежащие к опухоли ткани, регионарные лимфоузлы), и в то же время в минимизации дозы на окружающие здоровые органы. Толерантность этих здоровых тканей к излучению подобна толерантности опухолевых клеток, и поэтому побочные эффекты лучевой терапии в этой области очень серьезны.

Лимитирующие факторы современной лучевой терапии – технические и биологические аспекты

В области опухолей ЛОР-органов или челюстно-лицевой области имеется множество структур риска, которые характеризуются ограниченной толерантностью к ионизирующей радиации (спинной мозг, слюнные железы, ствол головного мозга, начальные отделы пищеварительного тракта, дыхательные пути, нижняя челюсть, ротовая полость, в некоторых случаях также глаза, зрительный нерв, сетчатка, перекрест волокон зрительных нервов, головной мозг – пределы толерантности в диапазоне 40-50 Гр). В связи с этим часто возникает ситуация, когда невозможно подвести достаточную туморицидную дозу излучения без повышения риска повреждения прилежащих здоровых тканей. Это касается, в частности, опухолей придаточных пазух носа, носоглотки и основания черепа, которые располагаются рядом с глазом или зрительным трактом, стволом головного мозга, а также опухолей, растущих в направлении позвоночного канала и спинного мозга, обширные опухоли с поражением нижних шейных или верхних средостенных лимфатических узлов, когда существует риск лучевого повреждения гортани, пищевода, верхних пищеварительных путей и спинного мозга.
В некоторых случаях речь идет об опухолях, отличающихся значительной радиорезистентностью (саркомы, меланомы, аденоидно-кистозные карциномы), которые необходимо облучить высокой (более 74 Гр) дозой излучения и при которых в связи с близостью органов риска к объему мишени невозможно применить достаточную дозу путем традиционной фотонной радиотерапии. Такие опухоли считаются не излечимыми с помощью лучевой терапии.

Еще одна сложная ситуация возникает у пациентов с рецидивирующей опухолью ЛОР-органов и челюстно-лицевой области после курса лучевой терапии, когда необходимо повторить облучение, но исчерпаны пределы доз на органы риска в ходе предыдущего лечения (дозы при отдельных курсах ЛТ на определенный орган складываются во времени).

Использование протонной терапии при лечении опухолей ЛОР-органов

Опухоли ЛОР-органов – частый диагноз, по поводу которого проводится лечение
в протонных центрах мира. Причина состоит в сложности объемов мишеней, которая зачастую не позволяет применить лечебные дозы с соблюдением толерантных доз для критических органов. Кроме повышения курабельности, целью терапии является редукция поздних побочных эффектов с акцентом на качестве жизни больных. Показания к протонной терапии при лечении опухолей ЛОР-органов в PTC относятся к перечню показаний к протонной терапии, разработанному координационным советом PTC (в который входят как радиационные онкологи, так и другие специалисты). Они исходят из показаний, принятых в протонных центрах мира и рекомендуемых специализированными учреждениями, занимающимися этим методом лечения.

 

О показаниях к протонной терапии при опухолях ЛОР-органов см., например, следующие источники:

MD Anderson Cancer Centrehttp://www.mdanderson.org/patient-and-cancer-information/proton-therapy-center/conditions-we-treat/head-and-neck-cancers/index.html;

Scripps proton therapy center, San Diego — http://www.scripps.org/services/cancer-care__proton-therapy/conditions-treated__proton-therapy-for-head-and-neck-cancers;

Loma Linda Proton therapy center, California — http://www.protons.com/proton-therapy/proton-treatments/other-conditions.page?;

University of Florida — http://www.floridaproton.org/cancers-treated/head-neck-cancer.

Показания к протонной терапии и тактика облучения

Протонная радиотерапия позволяет значительно снизить дозы на критические структуры в области головы и шеи. В частности, речь идет о снижении доз на следующие органы и ткани:

  • слюнные железы;
  • ствол головного мозга;
  • головной мозг, в частности, структуры, отвечающие за когнитивные функции (гиппокамп, перивентрикулярная зона);
  • внутреннее ухо;
  • зрительные тракты;
  • структуры средней линии – констрикторы глотки, пищевод, гортань;
  • жевательные мышцы и височно-нижнечелюстной сустав.

Степень снижения дозы в значительной степени индивидуальна. Как правило, протонная радиотерапия оказывает максимально положительное воздействие на структуры, удаленные от объема мишени или расположенные контралатерально.

Приведенные ниже рисунок и таблица представляют пример плана облучения
и распределения дозы на отдельные органы.

Рис. – Пример плана: (а) фотонная IMRT; (b) протонная IMPT; (с) DVH (гистограмма доза-объем).

Срезы на планировочной КТ демонстрируют распределение дозы в нормальной и опухолевой ткани.

a   b

c  

Таблица – Доза на отдельные структуры/органы

  IMRT (фотоны) IMPT (протоны)
Объем мишени (пазуха решетчатой кости) 70 Гр (100 %) 70 Гр (100 %)
Глаза (хрусталик) Dmax 10,11 Гр (14,3 %) 1,77 Гр (2,5 %)
Ствол головного мозга Dmax 28,6 Гр (40,8 %) 0,47 Гр (0,6 %)
Перекрест волокон зрительных нервов Dmax 46,9 Гр (67 %) 44,1 Гр (63 %)
Перекрест волокон зрительного нерва Dmean 31,5 Гр (45 %) 5,0 Гр (7 %)

Показания к протонной радиотерапии согласно протоколам PTC:

  • опухоли придаточных пазух носа;
  • опухоли носоглотки;
  • опухоли слюнных желез;
  • опухоли небной миндалины, в частности ВПЧ16+;
  • доброкачественные опухоли ЛОР-органов после исчерпания других возможностей лечения.

Возможность улучшения результатов

Одной из возможностей улучшения терапевтического профиля лечения злокачественных опухолей головы и шеи с местным или местно-регионарным распространением процесса является использование другого типа ЛТ с более рациональным профилем распределения дозы.

Такую возможность предоставляет протонная радиотерапия. Протонная радиотерапия позволяет ограничить риски облучения здоровых тканей, а также повышает вероятность излечения благодаря возможному увеличению общей дозы на область опухоли.

Преимущества протонной терапии

Протонная радиотерапия представляет собой технологический прогресс при местном
и местно-регионарном онкологическом лечении. При традиционном облучении фотонными пучками наибольшее количество энергии передается тканям, находящимся на поверхности тела и на небольшой глубине под поверхностью, причем доза в ткани снижается по мере увеличения глубины. Напротив, протоны имеют совершенно другую форму распределения дозы в глубину, или кривые зависимости дозы от глубины, т. наз. кривые Брэгга.

Основное преимущество протонной терапии, вытекающее из пика Брэгга, позволяет
с высокой точностью доставить предварительно определенную дозу непосредственно к опухоли в любой части человеческого организма, причем щадится здоровая ткань, расположенная перед опухолью (она абсорбирует примерно 30 % энергии протонов)
и полностью защищена здоровая ткань за опухолью, которая не абсорбирует энергию. Кроме того, это позволяет увеличить дозу на объем мишени и тем самым увеличить вероятность локального контроля над заболеванием или при данной дозе ограничить побочное действие на здоровые ткани.

Протонные пучки имеют также более высокую биологическую эффективность по сравнению
с традиционными пучками благодаря более плотной ионизации. Это способствует подавлению кислородного эффекта и усиливает повреждение ДНК облученных клеток. Если имеется повреждение полирадиальных клеток, они перестают делиться и умирают. Радиобиологическая эффективность протонов приблизительно в 1,1 раза выше, чем фотонов (т. е. традиционная ЛТ).

Преимущества использования протонной ЛТ:

  • более щадящее действие на окружающие здоровые ткани со снижением риска токсичности и расходов, связанных с лечением острой пострадиационной токсичности – значительно меньший риск необходимости ЧЭГ (чрескожной эндоскопической гастростомии), госпитализации, регидратационной терапии
    и внутривенной нутритивной поддержки, обезболивающей терапии сильными опиатами;
  • редукция поздних побочных эффектов, значительно влияющих на качество жизни больных, таких как стойкие нарушения глотания и зависимость от ЧЭГ, нарушения слуха, когнитивная дисфункция вследствие облучения, в некоторых случаях ксеростомия, вызванная повреждением слюнных желез в результате лучевой терапии;
  • улучшение локального контроля над заболеванием со снижением расходов на неотложную терапию (химиотерапия, целенаправленное биологическое лечение).

Заключение

Сравнение протонной и традиционной ЛТ при лечении опухолей ЛОР-органов и челюстно-лицевой области

При сравнении традиционной и протонной ЛТ имеется четкое преимущество в виде снижения нагрузки на здоровые ткани и увеличения дозы на опухолевый очаг. Это снижение дозы не ограничивается лишь одним органом – напротив, речь идет о комплексном уменьшении облучения здоровых тканей. Степень этого уменьшения индивидуальна; например, в случае облучения ткани головного мозга при опухолях носоглотки или придаточных пазух носа доза уменьшается до 10–20 % дозы, принятой для фотонной лучевой терапии с модулированной интенсивностью (IMRT). Снижение доз на начальные отделы пищеварительного тракта и гортань для указанных выше диагнозов при облучении двусторонних шейных лимфатических узлов обычно составляет примерно 50 %.

При правильно выбранных показаниях протонная терапия позволяет применять высокие дозы излучения в комбинации с химиотерапией, с минимальным риском госпитализации, чрескожной эндоскопической гастростомии и обезболивающей терапии опиатами. Последние опубликованные анализы показывают, что она экономичнее для плательщиков услуг.

Достигнутые результаты протонной терапии при опухолях ЛОР-органов

Использование адронной радиотерапии при лечении ЛОР-органов описано, например,
в следующих источниках:

  1. Tokuuye K, Akine Y, Kagei K, Hata M, Hashimoto T, Mizumoto T, Ohshiro Y, Sugahara S, Ohara K, Okumara T, Kusukari J, Yoshida H, Otsuka F. Proton therapy for head and neck malignancies at Tsukuba. Strahlentherapie und OnkologieT 2004; 180(2): 96-101.
  2. Murakami M, Niwa Y, Demizu Y, Miyawaki D, Terashima K, Arimura T, Hishikawa Y. Particle-beam radiation therapy for the tumor of pharyngeal region. IFMBE Proceedings 2009; 25(1): 25-28. (abstrakt)
  3. Chan AV, Liebsch AJ, Deschler DG, Adams JA, Vrishali JV, McIntyre LV, Pommier P, Fabian RL, Busse PM. Proton radiotherapy for T4 nasopharyngeal carcinoma. J Clin Oncol. 2004; 22:5574. (abstrakt)
  4. Lin R, Slater JD, Yonemoto LT, Grove RI, Teichman SL, Watt DK, Slater JM. Nasopharyngeal carcinoma: repeat treatment with conformal proton therapy—dose-volume histogram analysis. Radiology 1999, 213:489–494. (abstrakt)
  5. Slater JD, Yonemoto LT, Mantik DW, Bush DA, Preston W, Grove RI, Miller DW, Slater JM. Proton radiation for treatment of cancer of the oropharynx: early experience at Loma Linda University Medical Center using a concomitant boost technique. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 62(2):494-500.
  6. Chan AW, Pommier P, Deschler DG, Liebsch NJ, McIntyre JF, Adams JA, Lopes VV, Frankenthaler RJ, Fabian RL, Thornton AF. Change in patterns of relapse after combined proton and photon irradiation for locally advanced paranasal sinus cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 60(1):S320. (abstrakt)
  7. Zenda S, Kohno R, Kawashima M, Arahira S, Nishio T, Tahara M, Hayashi R, Kishimoto S, Ogino T. Proton beam therapy for unresectable malignancies of the nasal cavity and paranasal sinuses. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 81(5):1473-8. (abstrakt)
  8. Zenda S.Proton Beam Therapy for Patients with Malignancies of The Nasal Cavity, Para-nasal Sinuses, and/or Involving the Skull Base: The Analysis of Late Toxicity. ASTRO 2011.
  9. Fitzek MM, Thornton AF, Varvares M, Ancukiewicz M, Mcintyre J, Adams J, Rosenthal S, Joseph M, Amrein P. Neuroendocrine tumors of the sinonasal tract. Results of a prospective study incorporating chemotherapy, surgery, and combined proton-photon radiotherapy. Cancer. 2002; 94(10):2623-34.
  10. Weber DC, Chan AW, Lessell S, McIntyre JF, Goldberg SI, Bussiere MR, Fitzek MM, Thornton AF, Delaney TF. Visual outcome of accelerated fractionated radiation for advanced sinonasal malignancies employing photons/protons. Radiother Oncol 2006, 81:243–249.
  11. Takagi M. et al., Treatment outcomes of particle radiotherapy using protons or carbon ions as a single-modality therapy for adenoid cystic carcinoma of the head and neck. Radiother Oncol. 2014 Dec;113(3):364-70.
  12. Frank SJ et al. Multifield optimization intensity modulated proton therapy for head and neck tumors: a translation to practice., Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Jul 15;89(4):846-53.
  13. Patel SH, Wang Z, Wong WW, et al., Charged particle therapy versus photon therapy for paranasal sinus and nasal cavity malignant diseases: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2014 Aug;15(9):1027-38
  14. Verma V, Mishra MV, Mehta MP. A systematic review of the cost and cost-effectiveness studies of proton radiotherapy. Cancer. 2016 Feb 1. doi: 10.1002/cncr.29882. [Epub ahead of print]

Крупноклеточная бронхогенная карцинома


Возможности и стандарты терапии

Лечение крупноклеточной карциномы легких зависит от объема заболевания, общего состояния пациента и сопутствующей патологии. Выбор лечебной стратегии должен осуществляться мультидисциплинарным коллективом.


Эффективность современной фотонной терапии

Достижение локального контроля традиционной лучевой терапии приводится в 65-80 % случаев, но при использовании более точных критериев (локальный контроль = полный клинический, радиологический и патологический ответ) мы получаем всего лишь 15 % в год после окончания лучевой терапии. Устранение макроскопических и микроскопических признаков опухоли описывается в 20 % случаев после дозы 60 Гр и в 64 % после дозы 80 Гр. Более высокого локального контроля достигает лишь стереотаксическая лучевая терапия, для которой описывается достижение локального контроля в 95 % случаев (ограничивается ранними стадиями Т1 или Т2 опухолями).

Токсичность и риски современной терапии

Наиболее серьезными проявлениями токсичности лучевой терапии для крупноклеточных карцином легких является радиационная пневмония, эзофагит и кардиальная токсичность.

Пневмония

Клинически достоверная лучевая пневмония развивается у 5-50 % пациентов, лечившихся по поводу легочных опухолей. Другая сравнительно большая группа пациентов имеет субклинические признаки лучевого поражения легких, (устанавливаемые при функциональном исследовании легких радиологические изменения). Пневмония менее часта (10-25 %) после стереотаксической лучевой терапии, однако здесь выше риск бронхиального стеноза при облучении прикорневых/центральных опухолей.

Рекомендуемые пределы доз для нагрузки легких (риск пневмонии ≤ 20 %):

  • V20 ≤ 30-35 %
  • MLD (mean lung dose) ≤ 20-23 Гр

 

Эзофагит

Частота возникновения эзофагита увеличивается с растущей «агрессивностью» лучевой терапии. Grade 3 и выше острого эзофагита отмечается примерно у 1 % пациентов, лечившихся с использованием стандартного фракционирования, в случае конкомитантой химиотерапии заболеваемость составляет 6-24 % (режимы с гемцитабином – до 49 % пациентов), при гиперфракционированной лучевой терапии – около 20 %. Более высокий риск у пациентов старше 70 лет. Рекомендуемые пределы доз не установлены однозначно, данные исследований неоднородны. Например, RTOG 0617 trial рекомендует среднюю дозу < 34 Гр, другие приводимые лимиты – V50 ≤ 50 %, V70 ≤ 40 %.

Кардиотоксичность

Острая токсичность манифестирует в виде перикардита, обычно речь идет о преходящем поражении (тем не менее, в 20 % случаев оно может перейти в хроническое заболевание).

Более серьезна токсичность поздняя (проявляется спустя месяцы или годы после лучевой терапии), манифестирующая в виде ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда или застойной сердечной недостаточности. Относительный риск ишемических осложнений составляет 1,3-3,5. Параметр V25 ≤ 10 % (объем миокарда, облученного дозой 25 Гр при стандартном фракционировании) сопряжен с менее чем 1%-м риском кардиальной смертности
в течение 15 лет после лучевой терапии.

Все эти побочные эффекты связаны с дальнейшими расходами на лечение, которое осуществляется длительно или постоянно.

Тактика лучевой терапии

Объемом мишени является первичная опухоль (ложе опухоли) и пораженные лимфоузлы (регионарная зона лимфооттока при послеоперационной лучевой терапии), некоторые авторы рекомендуют и профилактическое облучение лимфоузлов риска даже несмотря на отсутствие признаков их поражения опухолевым заболеванием.

Режимы, подходящие для протонной терапии, в частности, при местно-распространенных NSCLC, позволяют увеличить отдельные дозы за фракцию и сократить общее время облучения (такая же или более высокая биологически эквивалентная доза). При ранних карциномах можно с учетом дозиметрических преимуществ выбирать такой же режим фракционирования для центральных и периферических опухолей.

 

Таблица 1 – Сравнение режимов фракционирования при лечении NSCLS локализованной/распространенной карциномы

Режим Доза (Гр) Количество фракций/доза за фракцию (Гр) Общее время (недели)
Фотоны 74,0 37 x 2,0 Гр 7,4
Протоны (местно-распространенное заболевание) 67,5

54,0

25 x 2,7 Гр

18 x 3 Гр

5

3,5

Протоны (локализованные опухоли) 60,0

70,0

10 x 6 Гр

10 x 7 Гр

2

2



Показания к протонной терапии

  1. T1-2 N0 M0: неоперабельный пациент или отказ от оперативного вмешательства, ускоренная гипофракционная лучевая терапия.
  1. T1-4 N1 M0: заболевание, не подлежащее резекции, нормофракционная химиорадиотерапия, ускоренная самостоятельная лучевая терапия (или последовательно после индукционной химиотерапии).
  2. T1-4 N2 M0: нормофракционная химиорадиотерапия, ускоренная самостоятельная лучевая терапия (или после индукционной химиотерапии).

 

Противопоказания к протонной терапии – метастатическое заболевание, поражение лимфоузлов в объеме N3 (по классификации TNM, 7-е издание) и опухоли T4 ввиду множественных очагов. Общим противопоказанием является несогласие или отказ пациента от сотрудничества.

 


Возможность улучшения результатов

Современные неудовлетворительные результаты радиотерапии ведут к внедрению более агрессивных подходов лучевой терапии – эскалация дозы, комбинация с химиотерапией, чередующиеся режимы фракционирования. Лучевая терапия, достигающая более высокой конформности, а это протонная терапия, позволяет использовать более агрессивные режимы облучения с меньшими дозами излучения на здоровые ткани.

Стереотаксическое облучение применяется на ранних стадиях заболевания, на более поздних, учитывая величину объема его невозможно использовать (неприемлемая токсичность). На всех стадиях используются технологии IGRT, respiratory gating, лучевая терапия
с модулированной интенсивностью (IMRT).

Стремление улучшить лечебные результаты при одновременной минимизации токсичности вело, кроме прочего, к внедрению протонной терапии в лечение легких.

Приведенные ниже рисунок и таблица представляют пример плана облучения
и распределения дозы на отдельные органы.

 

Рис. 1: Пример плана: (а) фотонная IMRT; (b) протонная IMPT; (с) DVH (гистограмма доза-объем).

Сечения на планировочной КТ демонстрируют распределение дозы в нормальной и опухолевой ткани. Для протонов лишь 1/6 дозы в опухоли подводится к правому легкому, левое легкое полностью защищено от нежелательного облучения.

a   b c

Таблица 2 – Доза на легкие и спинной мозг по сравнению с дозой на опухоль

  3D ЛТ (фотоны) IMPT (протоны)
Объем мишени (опухоль легких) 74 Гр (100 %) 74 Гр (100 %)
Легкие (Dmean) 19,7 Гр (26 %) 8,8 Гр (11,8 %)
Спинной мозг (Dmax) 53 Гр (71 %) 8,1 Гр (10,9 %)

 

  1. Преимущества протонной терапии

 

Протонная терапия в РТС назначается пациентам с локализованной (T1-2 M0) и местно-распространенной немелкоклеточной карциномой легких в удовлетворительном общем состоянии (ECOG 0-1).

Предлагаемые показания исходят из опубликованных данных по протонной терапии, т. е. можно ожидать подобные (идентичные) лечебные результаты и профиль токсичности.

При ранней карциноме, которая лечится SBRT, протонная терапия предлагает возможность облучения объема мишени в конформном режиме при использовании меньшего количества полей (по сравнению с фотонной IMRT) и тем самым снижения интегральной дозы. Снижение интегральной дозы сопровождается меньшим риском стохастических эффектов, т. е. меньшим риском развития лучевой пневмонии, эзофагита и вторичных опухолей. Кроме того, снижается доза на критические органы, в частности, на легочную ткань.

При местно-распространенной карциноме легких протонная терапия имеет преимущество перед фотонной и предлагает возможность ускорения (сокращения общего времени облучения), использование меньшего количества терапевтических фракций (гипофракционирование), увеличения общей дозы при той же или меньшей токсичности (меньшая нагрузка на критические органы при той же дозе по сравнению с фотонной лучевой терапией) и тем самым – улучшение качества жизни пациентов. Как и при ранней карциноме, еще одним преимуществом является меньшая интегральная доза по сравнению с фотонным излучением.

В рамках легочной программы РТС планирует лечение ранней карциномы легких в режиме фракционирования 10×6-7 Гр, в перспективе – ускорение до 4-5×12 Гр. Для распространенной карциномы был выбран режим фракционирования 25×2,7 Гр при самостоятельной лучевой терапии, при конкомитантной химиорадиотерапии – нормофракционная терапия.

Как и в случае других диагнозов, доступные опубликованные данные получены с помощью более старого метода пассивного рассеяния (double-scattering). В РТС пациенты облучаются
с помощью самой современной технологии сканирования карандашным пучком (pencil beam scanning).

Приведенные ниже таблицы 3 и 4 содержат данные собственного дозиметрического исследования у 7 пациентов с распространенными легочными опухолями и у 1 пациента
с ранней легочной карциномой. Для тех же объемов был разработан стандартный 3D CRT план
и протонный план с использованием техники pencil beam scanning. Средние дозы для отдельных отслеживаемых параметров при 3D CRT и PBS приведены в соответствующих колонках. Рисунки 3 и 4 показывают пример протонного плана и его сравнение с 3D CRT в DVH.

 

Дозиметрические данные РТС

 

Таблица 3 – Средние дозиметрические параметры планов для лечения распространенной карциномы легких (T1-4 N1-3), n=7, доза 74 Гр/37 фр., 5 фракций/неделя

Контролируемый параметр 3D CRT IMPT
CTV D 99 % (Гр) 71,18 72,35
PTV D 95 % (Гр) 70,28 72,89
mean dose lungs (Гр) 17,51 9,82
относительный объем легких, который получает дозу > 5 Гр (%) 56,52 23,83
относительный объем легких, который получает дозу > 20 Гр (%) 30,14 18,28
mean dose сердце (Гр) 18,19 5,85
относительный объем сердца, который получает дозу > 25 Гр (%) 27,8 8,92
относительный объем сердца, который получает дозу > 40 Гр (%) 19,15 6,81
mean dose пищевод (Гр) 31,11 23,08
максимальная доза спинной мозг – D 5 % (Гр) 32,79 22,96

 

Таблица 4 – дозиметрические параметры плана лечения ранней легочной карциномы, 48 Гр/4 фр.

Контролируемый параметр 3D CRT IMPT
CTV D 99 % (Гр) 47,23 46,77
PTV D 95 % (Гр) 41,53 45,84
mean dose lungs (Гр) 4,23 2,78
относительный объем легких, который получает дозу > 5 Гр (%) 20,61 9,61
mean dose трахея и проксимальное бронхиальное дерево (Гр) 5,12 1,68
максимальная доза пищевод (Гр) 13,86 0,15
максимальная доза спинной мозг – D 5 % (Гр) 7,44 0,0

 

Рис. 2a: Пример сравнения распределения дозы – ранняя карцинома, 4×12 Гр, 3D CRT левая колонка, IMPT правая колонка

Рис. 2b: Сравнение DVH для указанной выше ситуации
 

Рис. 2c: Пример сравнения распределения дозы – распространенная карцинома, 74 Гр, 3D CRT левая колонка, IMPT правая колонка

Рис. 2d: Сравнение DVH для указанной выше ситуации

 

Достигнутые результаты протонной терапии

У пациентов с немелкоклеточной карциномой легких при эскалации дозы было подтверждено улучшение локального контроля и выживаемости. Вследствие физических свойств (пик Брэгга) происходит минимизация дозы на выходе, что приводит к щажению критических тканей, таких как сердце, пищевод, главные дыхательные пути, крупные сосуды
и спинной мозг, по сравнению с фотонной ЛТ. Снижение токсичности при протонной лучевой терапии (ПЛТ) ведет к снижению расходов на лечение побочных эффектов, благодаря чему снижаются расходы на пребывание пациента в стационаре. Оптимизация доз приводит
к щажению здоровых тканей у пациентов со сложными анатомическими отношениями.

Из современных работ, очевидно, что протонная лучевая терапия эффективна
и безопасна у пациентов с центрально расположенной NSCLC I стадии. Кроме того, опухоли, локализующиеся в области верхушки легких поблизости от плечевого сплетения можно лучше облучить ПЛТ при щажении окружающих здоровых тканей. У пациентов с двусторонней ранней стадией NSCLC обеспечено лучшее распределение дозы при ПЛТ по сравнению с другими терапевтическими режимами. Несколько клинических исследований подтверждают, что ПЛТ обеспечивает подведение адекватной дозы даже у местно-распространенных заболеваний. Проспективные рандомизированные исследования показывают, что улучшение локального контроля при конкоминантной химиорадиотерапии повышают общую выживаемость.

В заключение можно добавить, что протонная лучевая терапия обеспечивает отличное распределение дозы у пациентов с ранней стадией NSCLC при высоком локальном контроле и выживаемости. У пациентов с ранними стадиями заболевания, опухолями, расположенными центрально или поблизости от плечевого сплетения эффективность протонной ЛТ наибольшая.

 

Современные опубликованные работы, описывающие результаты или токсичность протонной терапии:

 

  1. токсичность: Lopez Guerra JL, Gomez DR, Zhuang Y, et. al. Changes in pulmonary function after three-dimensional conformal radiotherapy, intensity-modulated radiotherapy, or proton beam therapy for non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jul 15;83(4):e537-43. Epub 2012 Mar 13;
  2. местнораспространенное заболевание: Chang JY, Komaki R, Lu C, Wen HY, Allen PK, Tsao A, Gillin M, Mohan R, Cox JD. Phase 2 study of high-dose proton therapy with concurrent chemotherapy for unresectable stage III nonsmall cell lung cancer. 2011 Mar 22. doi: 10.1002/cncr.26080. [Epub ahead of print];
  3. токсичность – ранняя карцинома: Chang JY, Komaki R, Wen HY et al. Toxicity and patterns of failure of adaptive/ablative proton therapy for early-stage, medically inoperable non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Aug 1;80(5):1350-7. Epub 2011 Jan 20;
  4. ранняя карцинома: Register SP, Zhang X, Mohan R, Chang JY. Proton stereotactic body radiation therapy for clinically challenging cases of centrally and superiorly located stage I non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Jul 15;80(4):1015-22. Epub 2010 Jul 7.

 

Другая литература

  • Kadoya N. et al. Dose-volume comparison of proton radiotherapy and stereotactic body radiotherapy for non-small-cell lung cancer, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 79, No. 4, pp. 1225–1231, 2011.
  • Seco J. et al. Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer Patients With Proton Beam-Based Stereotactic Body Radiotherapy: Dosimetric Comparison With Photon Plans Highlights Importance of Range Uncertainty, Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 83, No. 1, pp. 354e361, 2012.
  • Register SP et al. Proton stereotactic body radiation therapy for clinically challenging cases of centrally and superiorly located stage I non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Jul 15;80(4):1015-22. Epub 2010 Jul 7.
  • Chang JY et al. Toxicity and patterns of failure of adaptive/ablative proton therapy for early-stage, medically inoperable non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Aug 1;80(5):1350-7. Epub 2011 Jan 20.
  • Zhang X. et al. Intensity-modulated proton therapy reduces the dose to normal tissue compared with intensity-modulated radiation therapy or passive scattering proton therapy and enables individualized radical radiotherapy for extensive stage IIIB non-small-cell lung cancer: a virtual clinical study. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 77, No. 2, pp. 357–366, 2010.
  • Guerra JL et al. Changes in pulmonary function after three-dimensional conformal radiotherapy, intensity-modulated radiotherapy, or proton beam therapy for non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 83(4):e537-43 (2012).
  • Nakayama H. et al. Proton Beam Therapy of Stage II and III Non–Small-Cell Lung Cancer. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 81, No. 4, pp. 979-984, 2011.
  • Kase Y. et al. A Treatment Planning Comparison of Passive-Scattering and Intensity-Modulated Proton Therapyfor Typical Tumor Sites. J. Radiat. Res., 53, 272–280 (2012).
  • Chang JY et al. Phase 2 study of high-dose proton therapy with concurrent chemotherapy for unresectable stage III nonsmall cell lung cancer. Cancer. 2011 Mar 22.
  • Koay EJ et al. Adaptive/Nonadaptive Proton Radiation Planning and Outcomes in a Phase II Trial for Locally Advanced Non-small Cell Lung Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Apr 27. [Epub ahead of print].

 

Протонная радиотерапия согласно публикуемым результатам в максимальной степени удовлетворяет требованию редукции доз на оба критических органа (сердце и легкие) и при этом благодаря значительному уменьшению интегральной дозы снижает риск индукции вторичных злокачественных новообразований. Современная традиционная фотонная лучевая терапия уже приблизилась к своему физическому лимиту; не стоит ожидать, что дальнейшее технологическое развитие существенно поможет с дальнейшим снижением доз на органы риска.

 

  • Исследование группы пациенток с неметастатической карциномой молочной железы, проводившееся в Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre в Нью Йорке, подтвердило, что послеоперационная ПРОТОННАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ хорошо переносится с приемлемой острой кожной токсичностью, с прекрасным охватом объема мишени, включая внутренние маммарные лимфоузлы, причем интегральные дозы на органы риска (сердце, легкие и контрлатеральная железа) были достоверно ниже, чем можно ожидать от традиционной фотонной терапии.

 

Введение

Карцинома молочной железы является наиболее частой злокачественной опухолью
у женщин и наиболее частой причиной смерти от онкологического заболевания. Заболеваемость в развитых странах ежегодно увеличивается на 1-2 %. По мере увеличения заболеваемости возрастает и смертность, хотя ее кривая не повышается так быстро, что объясняется улучшением ранней диагностики (значение скрининга) и более эффективным лечением.

 

В Чехии в 2012 году заболеваемость карциномой молочной железы составляла 6852 случая. Из этих больных примерно у 10 % заболевание было диагностировано в возрасте до 45 лети у 20 % – в возрасте до 50 лет. Примерно 75 % женщин в период диагностики имеет заболевание I или II стадии с долгой предполагаемой продолжительностью жизни.

 

Лечение карциномы молочной железы

Лечение карциномы молочной железы мультидисциплинарное, мультимодальное,
в оптимальных случаях – централизованное и проводится в центрах комплексного онкологического обслуживания. Для лечения применяется хирургия, гормональная терапия, химиотерапия, биологическое лечение и лучевая терапия. При высокой предполагаемой продолжительности жизни у больных с ранними стадиями карциномы молочной железы поздняя и очень поздняя токсичность лечения становится ключевым фактором при выборе отдельных режимов. Существенным поздним побочным эффектом, общим для нескольких режимов (химиотерапия антрациклиновыми препаратами, биологическое лечение (трастузумаб) и лучевая терапия), является кардиотоксичность.

 

Адъювантная лучевая терапия при мультимодальном лечении карциномы молочной железы играет незаменимую роль, поскольку доказательно снижает частоту рецидивов после частичных вмешательств на железе и тем самым непосредственно влияет на качество последующей жизни пациенток. Лечение ионизирующей радиацией практически всегда связано с побочными эффектами, которые появляются рано (т. наз. острые побочные эффекты лучевой терапии, возникающие во время лечения и не представляющие принципиальной проблемы, поскольку их можно предвидеть и лечить) и через много лет после лечения (т. наз. поздние побочные эффекты, возникающие в течение нескольких месяцев и лет, и очень поздние побочные эффекты, в течение нескольких десятков лет). У женщин с карциномой молочной железы принципиальными побочными эффектами являются кардиотоксичность, пневмотоксичность и повышение риска вторичных опухолей.

 

Токсичность лучевой терапии

 

  • Кардиотоксичность

Заболевание сердца, вызванное облучением (RIHD — radiation induced heart disease) является одним из наиболее серьезных и лучше всего документированных очень поздних эффектов лучевой терапии. Манифестирует как ускоренный атеросклероз коронарных артерий, перикардиальный и миокардиальный фиброз, нарушения проводимости и поражение сердечных клапанов. Поражение носит прогрессирующий характер, доказана зависимость от дозы и объема. Патофизиология RIHD пока неясна. Основная роль отводится дисфункции эндотелия с последующим профибротическим и провоспалительным состоянием, которое после острой фазы предрасполагает к атеросклерозу и стенозам сосудов. Darby et al. (6) демонстрировали линейную корреляцию между средней дозой лучевой терапии на сердце
и возникновением ишемической болезни сердца на примере большой группы пациенток, лечившихся методом традиционной лучевой терапии по поводу карциномы молочной железы.

 

Оценка заболевания сердца, вызванного облучением (RIHD – radiation induced heart disease) при карциноме молочной железы, исходит из сравнения частоты кардиальной патологии
и смертности у женщин с правосторонним и левосторонним опухолевым процессом.

 

Стремление к снижению дозы на сердце у молодых женщин при облучении левой грудной стенки/молочной железы частое, и речь идет об очень актуальной теме современной радиационной онкологии. Используются технологии облучения при глубоком вдохе, частичного облучения опухоли или, все чаще, протонная терапия.

 

  • Легочная токсичность

Об очень поздней токсичности лучевой терапии для легочных тканей при карциноме молочной железы опубликовано минимальное количество данных. Экстраполяция опыта из других диагнозов с длительной выживаемостью после лучевой терапии позволяет предположить, что облучение значительного объема легких сопряжено с развитием легочного фиброза, который потенцирует кардиотоксичность и может быть связан с рецидивирующими пневмониями и хроническим кашлем.

 

  • Вторичные злокачественные новообразования

Вторичные злокачественные новообразования – наиболее известное и внушающее наибольшие опасения позднее последствие лучевой терапии. Вероятно, не все вторичные злокачественные опухоли индуцированы лечением – часть из них может являться следствием врожденной или приобретенной склонности к возникновению такой опухоли. Однако часть из них, несомненно, вызвана лучевой терапией. С учетом стохастического характера эффектов ионизирующего излучения при индукции опухолей наиболее разумным способом их предотвращения является минимизация доз излучения – не только на критические органы, но
и интегральных доз. При этом возникает вопрос долгосрочных эффектов современных методик фотонной терапии, которые снижают дозы на критические органы ценой значительного увеличения интегральной нагрузки низкими дозами. При протонной лучевой терапии, которая предлагается в качестве возможного выхода благодаря снижению интегральной дозы, существовали опасения возможного негативного воздействия вторичных нейтронов.

Возникновение вторичных злокачественных новообразований после фотонной или протонной терапии оценивали Chung и соавт. У 1116 больных при медиане периода наблюдения были установлены вторичные злокачественные новообразования у 5,2 % больных, лечившихся протонами, и у 7,5 % больных, лечившихся фотонами. Согласно заключению авторов, частота индуцированных опухолей после протонной терапии не превышает таковую после фотонной терапии. Кроме того, технология сканирования карандашным пучком (pencil beam scanning) снижает количество вторичных нейтронов до уровней на порядок ниже, чем в случае IMRT-методик, использующих высокую энергию. Из приведенных выше данных может показаться, что технологии современной фотонной лучевой терапии не могут на основании физической сути решить проблему перечисленных очень поздних побочных эффектов (дозы, индуцирующие повреждение, слишком низкие, а повышение интегральной дозы
с долгосрочной точки зрения нежелательно). Современная традиционная фотонная терапия не дает возможности дальнейшего значительного снижения доз на органы риска. Напротив, при использовании некоторых современных методик фотонной ЛТ с нескольких полей (например, методики IMRT,в том числе подвижной IMRT) может происходить увеличение объема ткани, облученной дозой, хотя и сравнительно низкой и незначительной с точки зрения развития острой токсичности, но которую нельзя не учитывать с точки зрения развития поздней токсичности. Современная традиционная фотонная ЛТ уже приблизилась к своему физическому лимиту; не стоит ожидать, что дальнейшее технологическое развитие существенно поможет с дальнейшим снижением доз на органы риска.

 

Протонная лучевая терапия карциномы молочной железы в пражском Протонном центре и в мире

ПРОТОННАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ с использованием соответствующих точек доступа
в максимальной степени удовлетворяет требованию редукции доз одновременно на оба критических органа (сердце и легкие) наряду со значительным уменьшением интегральной дозы, снижающей риск индукции вторичных злокачественных новообразований.

 

В мире при ПРОТОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ используется предпосылка щажения органов риска при превосходном охвате объема мишени, подтвержденная дозиметрическим анализом. Исследование, проводившееся в Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre в Нью-Йорке, подтвердило, что послеоперационная ПРОТОННАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ хорошо переносится с приемлемой острой кожной токсичностью на группе пациентов
с неметастатической карциномой молочной железы, с прекрасным охватом объема мишени, включая внутренние маммарные лимфоузлы, причем интегральные дозы на органы риска (сердце, легкие и контрлатеральная железа) были достоверно ниже, чем можно ожидать от традиционной фотонной терапии. (1)

 

При облучении левой молочной железы средняя доза (Dmean) на сердце составляла 0,44 Гр (0,1–1,2 Гр), а средний объем сердца, который получил дозу 20 Гр (V20) – 0,01 % (0-2,4 %). Средняя доза на легкие составляла 6 Гр (2,4-10,1 Гр), а доза 20 Гр (V20) применялась в среднем на 12,7 % (4,4-22,1 %) объема легких. (2)

 

Голландское сравнительное планировочное исследование сравнивало у 20 пациенток
4 дозиметрических плана – IMPT против IMRT при управляемом вдохе, а затем при нормальном свободном дыхании. Не менее 97 % целевого объема должно было быть охвачено как минимум 95 %-й дозой, а анализируемые параметры, такие как Dmean, Dmax и V5-30, оценивались с учетом т. наз. LAD (left anterior desecending coronary artery), которой ввиду ее локализации принадлежит наибольшая роль в развитии атеросклероза после левосторонней лучевой терапии по поводу карциномы молочной железы (7). Результаты показали статистические значимое снижение дозы при IMPT на сердце и LAD – как при использовании техники управляемого вдоха, так и при свободном дыхании (3). Лучшее распределение дозы протонной ЛТ подтвердило и дозиметрическое исследование, проведенное для APBI (accelerated partial breast irradiation). (5)

 

Опубликованные на сегодняшний день результаты доказывают, что ПРОТОННАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ при лечении карциномы молочной железы является целесообразным методом, который по сравнению с методиками современной фотонной терапии достигает того же или лучшего охвата объема мишени со значительным (в несколько раз) снижением дозы на сердце, коронарные артерии, легкие, а также интегральной дозы.

 

Показания к ПРОТОННОЙ ТЕРАПИИ при лечении карциномы молочной железы

Учитывая приведенные выше факты, подходящими кандидатами для лечения протонным пучком являются, в первую очередь, молодые пациентки в возрасте до 45 лет с левосторонней карциномой молочной железы, у которых необходимо снизить кардиотоксичность
и пневмотоксичность (оба этих побочных эффекта могут встречаться уже после системной терапии – антрациклины, трастузумаб). Другой возможной группой являются больные
с сопутствующим заболеванием сердца, у которых лучевая терапия может вести
к значительному ухудшению течения этого заболевания.

 

Как правило, риск возникновения очень поздних последствий ЛТ должен взвешиваться
у всех больных, которые облучаются в относительно молодом возрасте и имеют высокие шансы на долгосрочную выживаемость. Единственной в настоящее время мерой профилактики этих поздних побочных эффектов является минимизация доз на критические структуры до как можно более низкой степени.

 

ПРОТОННУЮ ЛУЧЕВУЮ ТЕРАПИЮ можно рекомендовать таким больным:

  1. больные с карциномой левой молочной железы, возраст < 45 лет, клиническая стадия
    I и II, после частичного вмешательства на груди, у которых имеются показания
    к адъювантной лучевой терапии;
  2. больные с карциномой левой молочной железы, клиническая стадия I и II, после частичного вмешательства на груди, у которых имеются показания к адъювантной лучевой терапии, с сопутствующим серьезным заболеванием сердца

 

Дозиметрическое сравнение ПРОТОННОЙ и ФОТОННОЙ лучевой терапии

Дозиметрические преимущества ПРОТОННОЙ лучевой терапии можно иллюстрировать на примере сравнения планов облучения для адъювантной радиотерапии карциномы молочной железы.

 

Было выполнено планирование для модельной пациентки (данные получены по договоренности в Томайеровой больнице, реальная пациентка, облучаемая по поводу карциномы молочной железы). Первоначальное контурирование не соответствует стандарту РТС, поэтому был использован модифицированный подход для определения массивности конкурентных протонных планов с помощью технологии IMPT. При оптимальном контурировании объема мишени и плана облучения с одного или двух полей можно обеспечить массивную подачу дозы к объему мишени (неточности, скорее, увеличивают дозу в объеме мишени) при сохранении превосходного щажения критических органов, в частности, сердца и соответствующего легкого. В зависимости от размера объема мишени будет использоваться техника одного прямого поля, перпендикулярного коже, или техника двух наклонных полей в случае более обширного и более криволинейного объема мишени. Создание плана отнимает не намного больше времени, чем для других диагнозов.

Сравнение DVH для фотонного (пунктиром) и протонного (сплошная линия) плана. На рисунке можно видеть охват объема мишени одинакового качества для обеих методик, причем дозная нагрузка на левое легкое и сердце, создаваемая протонами, значительно ниже.

Изображение протонного плана, созданного с помощью техники IMPT и двух наклонных полей.

Изображение фотонного плана, созданного с помощью 3D-конформной лучевой терапии (3D CRT) – два тангенциальных поля с клином. Стрелками обозначены места максимальной разности дозы; очевидно, что протонный план является намного более бережным, чем фотонный, главным образом с точки зрения максимальной дозы на сердце, а также на легкие.

 

Проведение ПРОТОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

Для ПРОТОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ карциномы молочной железы является принципиальным обеспечение воспроизводимости положения пациентки, формы объема мишени и редуцирование движений объема мишени, зависящих от дыхания. Эти требования обеспечиваются следующим образом.

 

  • Положение и фиксация пациента

Облучение в режиме PBS (pencil beam scanning) требует очень точного обеспечения одинакового положения облучаемого объема, а также ткани, лежащей перед областью мишени в направлении пути пучка. В американских центрах, проводящих облучение молочных желез, мы выяснили, что их опыт в этом направлении невозможно использовать, поскольку они применяют метод пассивного рассеяния Double Scattering (Флорида) или wobbling (Чикаго).

На изменение положения объема влияют, в частности:

1) дыхательные движения

Как и в случае остальных опухолей с локализацией в области грудной клетки, необходимо использовать технику глубокого вдоха и систему SDX Dyn´R. Это проверенный подход с подтвержденной эффективностью, устраняющий отличия в наполнении легких во время облучения. Система будет использоваться как первичное синхронизирующее устройство. Специфическое опробование этой системы не проводилось, свойства и способности проверялись в рамках подготовки программы для облучения карциномы легких.

 

2) изменение формы молочной железы вследствие ошибки настройки

Даже если пациентка сделает идентичный вдох (с точностью, определенной системой Dyn´R), молочная железа может иметь форму, отличную от формы при планировочной КТ, – это нефиксированная и нефиксируемая часть тела с большой вариабельностью формы и поведением в масштабах всей популяции. По этой причине будет дополнительно использоваться система VisionRT для контроля настройки перед облучением и мониторинга в процессе облучения, а также
в качестве вторичного синхронизирующего устройства.

 

  • Система Dyn’R

В РТС дыхательные движения мониторируются с помощью прибора Dyn’R – как во время сканирования на КТ, так и в процессе облучения. При задержке дыхания в фазе глубокого вдоха увеличивается точность облучения благодаря уменьшению подвижности объема мишени. Пучок испускается только в этой фазе (глубокого вдоха), и движения объема мишени при дыхании отсутствуют. Единственное, с чем должен справиться пациент, – это задержка дыхания на вдохе в течение примерно 20 секунд. Количество воздуха, которое пациент вдыхает, не имеет значения – это зависит от его возможностей.

 

Система состоит из спирометра, мундштука и носового зажима (чтобы предотвратить утечку воздуха вне спирометра) и специальных очков, которые передают картину дыхательного цикла пациенту и помогают ему регулировать глубину дыхания с предварительно настроенным индивидуальным пределом.

РТС – первый центр в мире, который использует комбинацию системы мониторинга дыхания (Dyn’R) и протонного пучка для всех медиастинальных опухолей.

 

Предполагаемое количество больных

Критерию показаний 1 (больные с карциномой левой молочной железы, возраст < 45 лет, клиническая стадия I и II, после частичного вмешательства на груди, у которых имеются показания к адъювантной лучевой терапии) соответствует максимум 250 женщин ежегодно. Части этих больных протонная терапия не назначается по техническим причинам. Можно предполагать, что в Чехии количество подходящих для лечения женщин составляет 100-150
в год.

 

Порядок определения показаний у пациенток

Учитывая мультидисциплинарный подход при лечении карциномы молочной железы, необходимо очень тесное сотрудничество с комплексными онкологическими центрами
и организованными маммологическими центрами при подборе больных для проведения протонной радиотерапии.

 

Ограничение показаний, вытекающее из предыдущего:

  • хорошее сотрудничество пациентки в удовлетворительном состоянии – необходимость использования контроля дыхания с помощью Dyn´R;
  • объем мишени не должен находиться непосредственно на грудной стенке, удаленность объема мишени от грудной стенки как минимум 1 см, не менее 5 мм от проксимальной части ребер в направлении протонного пучка (в связи
    c неуверенностью в радиусе его действия) таким образом, чтобы не происходило его проникновение в легкие и облучение сердца;
  • в идеале – молодая пациентка с небольшим размером груди (размер макс. В) в связи с лучшей воспроизводимостью настройки – меньшая погрешность при повторном облучении (предполагаемая схема фракционирования 25 x 2 CGE и буст 7 x 2 CGE).

 

Ссылки на источники

  • John J.Cuaron et al. : Early Toxicity in Patients Treated with Postoperative Proton Therapy for Locally Advanced Breast Cancer, J of Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 92, No.2, pp.284-291, 2015
  • Shannon M. MacDonald et al.: Proton Therapy for Breast Cancer After Mastectomy: Early Outcomes of a Prospective Clinical Trial, Int.J of Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 86, No.3, pp.484-490, 2013
  • Mirjam E. Mast et al.: Whole breast proton irradiation for maximal reduction of heart dose in breast cancer patients, Springer Breast Cancer Res Treat (2014) 148:33–39
  • Sigole`ne Galland-Girodet et al.: Long-term Cosmetic Outcomes and Toxicities of Proton Beam Therapy Compared With Photon- Based 3-Dimensional Conformal Accelerated Partial-Breast Irradiation: A Phase 1 Trial, Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 90, No. 3, pp. 493e500, 2014
  • Xiaochun Wang et al.: External –Beam Accelerated Partial Breast Irradiation Using Multiple Proton Beam Configurations,, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 80, No. 5, pp. 1464–1472, 2011
  • Darby SC et al.: Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer.
    N Engl J Med 2013 368:987-998
  • Nilsson G. Et al.: Distribution of coronary artery stenosis after radiation for breast cancer . J Clin Oncol 30(4): 380-386

 

Carcinoma of the esophagus and gastroesophageal junction

Radiation therapy strategies

Determining a target volume during irradiation of the esophagus is based on several specifics:

  • Primary tumor (squamous-cell cancer and adenocarcinoma) is predominantly spread via the lymphatic route. Dissemination “per continuitatem” is both longitudinal and radial.
  • In esophageal tumors invading the submucosa, i.e. from stage Ib tumors, the risk of involvement of regional lymph nodes at the time of diagnosis sharply increases to 47% and more.
  • Specific anatomy of lymphatic drainage in the esophageal submucosa, which is not segmental, allows longitudinal spreading over larger distances until tumor cells reach the sentinel lymph node. Tributary areas are large and difficult to define.
  • Some lymphatic vessels drain directly into the thoracic duct without being filtered through a lymph node.
  • Residual involvement of lymph nodes in the resected specimen after neoadjuvant radiotherapy is a predictor of relapse and survival.(1,2) Therefore, the correct inclusion of high-risk nodal regions in the irradiated volume is important for preoperative radiotherapy and independent irradiation of the esophagus.

For these reasons, the target volume in radical radiotherapy should include:

  • the primary tumor area (or anastomoses during postoperative irradiation) with areas of potential radial and longitudinal invasion;
  • areas of demonstrably affected lymph nodes;
  • large lymphatic areas at risk of involvement — «elective irradiation of lymphatics».

Elective irradiation of lymphatics is a circumstance at the center of attention when irradiating esophageal tumors.

In clinical studies which demonstrated the efficacy of radiochemotherapy, various areas were included in the elective irradiation of lymphatics. According to the current consensus, it is beneficial to include in the target volume all the areas with a risk higher than 15-20%. The risks of lymph node involvement depending on the site of the primary tumor in the esophagus has been described in several studies based on lymphadenectomy findings.(3,4,5) Marked differences are seen in the quantification of risks. The reported differences suggest some uncertainty in risk classification and the non-homogeneity of clinical trials with respect to study groups, which included mostly squamous-cell carcinoma. In contrast, no clear differences have been demonstrated between adenocarcinoma and squamous-cell carcinoma in the risk of lymphatic area involvement.(6)

The proximity of radiosensitive organs such as lungs, heart, spinal cord, liver, kidneys, and potentially thyroid gland, and a complex geometric shape of the irradiated volume markedly complicate the achievement of an effective therapeutic range. The risks of late adverse effects that may result in failure of the respective organs are of vital importance. Limited integral dose or maximum dose to the respective organs («dose constraints») are listed in the following table:

Table: obligatory «dose constraints» for irradiation of esophageal tumors.

Organ Maximum integral dose determined by volume of the irradiated organ Maximum integral dose to the organ determined by its level
Lungs V20Gy < 37% Dmean < 20 Gy
Heart V33Gy < 60%
Spinal cord V5% < 50 Gy
Liver Dmean < 23 Gy
Kidneys Dmedian < 17 Gy
Esophagus outside the irradiated volume Entire circumference below 60 Gy

Limitations of current radiation therapy – technical and biological aspects

Standard preoperative irradiation of a localized esophageal cancer up to a total dose of 50 Gy in 25 fractions, including elective irradiation of lymphatics at 15% risk by photon therapy is difficult and requires the IMRT technique. The geometric shape of the irradiated volume is complex and includes multiple concavities. Even with the use of IMRT, it is difficult to adhere to the dose constraints specified in the above table. When increasing the dose up to a total of 70 Gy to the area of confirmed involvement (outside the volumes of elective irradiation), the difficulty is much higher even when using the IMRT technique.

Toxicity and risks of current therapy

Radiochemotherapy of esophageal cancer usually has acute and late side effects. The severity of both increases depending on the preoperative approach. The timing of surgery 4 to 6 weeks after the end of radiochemotherapy provides a short time window for the resolution of acute side effects. The risk is a delay of the procedure or permanent inability to undergo the resection procedure. Certain procedures, including thoracotomy and mediastinal lymphadenectomy, are associated with postoperative requirements as to the cardiorespiratory capacity, which may be impaired by the development of chronic toxic effects, with maximum impairment in the postoperative period.

When using standard techniques of photon radiotherapy (IMRT, 3DCRT), the risk of any complications is up to 75%. 

 

Acute side effects include in particular transient esophagitis with dysphagia and subsequent impaired nutrition, which may potentially result in refractory cachexia.

Other common side effects are acute dysphagia of varying degrees, mucosal bleeding, leukopenia, and thrombocytopenia. In major studies, any acute toxicity of grade 3-4 was recorded in 50-66% of patients. The main complication that clearly rules out any further surgical procedure is perforation of the esophagus.

Chronic side effects most commonly include esophageal stenosis, with a risk of about 60%. Dilation or stent implantation (i.e. after independent radiochemotherapy) is necessary in 15-20% of patients.

Chronic pulmonary side effects have been reported with a risk of about 18% and appear as post-radiation pneumonitis with subsequent development of pulmonary fibrosis and functional limitations. Development of pneumonitis is a serious complication in the postoperative period (after thoracotomy), with potentially fatal consequences.

The risk of chronic adverse reactions in particular is clearly related to the adherence to the aforementioned «dose constraints». Considering the increasing risks, various limiting integral doses can be defined for the respective organs.

For example, an increased risk of chronic complications has been reported for the lungs. When the irradiated volume V10Gy exceeds 40% of the lung volume – the risk is 8% compared to 35% (for irradiation of esophageal cancer).

A similarly limiting organ is the spinal cord, where the risks are related not only to the integral dose but also to local maxima (“hotspot»). Naturally, no statistics are available for adverse effects such as radiation myelitis.

The advantages of proton therapy

Application of proton irradiation in consensual protocol therapy of tumors of the esophagus has been tested at several sites in the world, especially in Japan and the USA. Published data include dozens of treated patients. Ie. publications are phase II trials, rarely at the level of phase III studies.

You can derive some conclusions:

  • Proton therapy allows a standard dose of 70 Gy, probably even higher. ( They are referenced as the maximum dose of 98 Gy, median dose 79 Gy in the study (6)).
  • Proton therapy can be safely applied with standard concomitant chemotherapy. (Safety of therapy is documented in a recent, comprehensive study of 62 patients (7)).
  • The outcome of irradiation as compared with photon therapy is similar, but not inferior. Probably is even higher (eg 89% achieving a complete regression, 5-year survival over 20% -30%) (superiority) (6,8,9). Naturally comparison of a randomized study is not available (probably from an ethical point of view will never be).
  • Toxicity of proton radiation is lower. Higher levels of chronic toxicity are only about 10%. Comparative studies of realized irradiation plans are demonstrating at risk organs very significant differences in integral doses(10-13).
  • Proton therapy allows safe elective irradiation of lymphatics at risk even with higher dosages(14).
  • The favorable proton irradiation parameters make it possible to change standard fractionation regimens (hypofractionation, concomitant boost (9), etc.) and safely reduces the total time of irradiation. Secure hyperfractional mode with doses up to 3.6 Gy / fraction has been demonstrated (15).

Picture: Example plan: (a) photon IMRT, (b) proton IMPT, (c) DVH (dose-volume histogram)

a b c

These slices of planning CTs show the volume of the dose in the normal tissue in relation to the tumour dose(red). With protons (7b) only about 1/6 of the tumour dose is applied in healthy tissue (spinal cord, mediastinum) with complete sparing of the lungs.

Table: Structure for individual dose / organs:

IMRT (fotons) IMPT (protons)
Target volume (tumor of the esophagus) 50 Gy (100%) 50 Gy (100%)
Lung (Dmean)  20,7 Gy (41%)  2,99 Gy (5,9%)
Spinal cord (Dmax) 47,4 Gy (94%) 33,0 Gy (66%)
Heart (Dmean) 29,9 Gy (59,8%) 18,42 Gy (26%)
Liver (Dmean) 21.4 Gy (42%) 2,38 Gy (4.7%)

 

 References:

1. Meredith K.L., Weber J.M., Turaga K.K., Siegel E.M. Pathologic response after neoadjuvant therapy is the major determinant of survival in patients with esophageal cancer. Ann. Surg. Oncol. 2010; 4: 1159-67
2. Chirieac L.R., Swisher S.G., Ajani J.A., Komaki R.R. Posttherapy pathologic stage predicts survival in patients with esophageal carcinoma receiving preoperative chemoradiation. Cancer 2005; 103:1347-55
3. Akiyama H. et al. Principles of surgical treatment for carcinoma of the esopahagus: Analysis of lymphnode involvement. Ann. Surg. 1981; 194:438
4. Chen J., Suoyan L., Pan J., Zheng X. et al. The pattern and prevalence of lymphatic spread in thoracic oesophageal squamous cell carcinoma. European  Journal of Cardio-thracic Surgery 2009; 36: 480-486
5. Sharma S. et al. Patterns of lymph-node metastasis in 3-field dissection for carcinoma in the thoracic oesopahgus Surg. Today 1994; 24:410
6. Mizumoto M., Sugahara S., Nakayama H., Hashii H. et al. Clinical results of proton-beam therapy for locoregionally advanced esophageal cancer Strahlenther. Onkol. 2010; 186:482-488
7. Lin S.H., Komaki R., Liao Z., Wei C. et al. Proton beam therapy and concurrent chemotherapy for esophageal cancer Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012; 83:345-351
8. Sugahara S., Tokuuye K., Okumura T., Nakahara A. et al. Clinical results of proton beam therapy for cancer of the esophagus Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005; 61:76-84
9. Mizumoto M., Sugahara S., Okumura T., Hashimoto T. et al. Hyperfractionated concomitant boost proton beam therapy for esophageal carcinoma Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011; 81:e601-606
10. Welsh J., Gomez D., Palmer M.B., Riley B.A. et al. Intensity-modulated proton therapy further reduces normal tissue exposure during definitive therapy for locally advanced distal esophageal tumors: a dosimetric study Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011; 81:1336-42
11. Makishima H., Ishikawa H., Toshiyuki T., Hashimoto T. et al. Comparison of adverse effects of proton and X-ray chemoradiotherapy for esophageal cancer using and adaptive dose-volume histogram analysis Journal of Radiation Research 2015; 56:568-576
12. Chang J.Y., Heng Li, Zhu R., Liao Z. et al. Clinical implementation of intensity modulated proton therapy for tharacic malignancies Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2014; 90:809-818
13. Ishikawa H., Hashimoto T., Moriwaki T., Hyodo I. et al. Proton beam therapy combined with concomitant chemotherapy for esophageal cancer Anticancer Res. 2015; 35:1757-1762
14. Ono T., Nakamura T., Azami Y., Yamaguchi H. et al. Clinical results of proton beam therapy for twenty older patients with esophageal cancer Radiol. Oncol. 2015; 49:371-378
15. Koyama S., Tsujii H. Proton beam therapy with high-dose irradiation for superficial and advanced esophageal carcinomas Clin. Cancer Res. 2003; 9:3571-7


Carcinoma of the anus

Treatment strategy

Concomitant chemoradiotherapy is a standard modality of anal cancer treatment. The disease has
a high cure rate, thanks to the combination of a large volume irradiated, concomitant chemotherapy and the total dose of radiation. However, the risk of early and late side effects is high. More than one third of patients develop acute toxicity of grade 3 or 4.

  • Limitations of current radiation therapy — technical and biological aspects

Currently, patients with carcinoma of the anus are treated with the IMRT technique. A disadvantage of this technique still consists in a high burden to the skin and subcutaneous tissues, the bladder, rectosigmoid colon and loops of the small intestine. Another disadvantage is the high integral dose of radiation delivered using this technique. This results in a high degree of acute toxicity of the treatment, especially acute skin reactions, acute gastrointestinal and genitourinary toxicity, and also hematologic toxicity due to the effects of concomitant chemotherapy. Late side effects are related mainly to fibrotisation of the perianal region, groins and other adjacent tissues. It involves dysfunction of the pelvic floor and sphincters, vaginal stenosis, deformation and dysfunction of external genitalia and obstruction in the groin area.

Use of proton therapy in the treatment of anal carcinoma

Treatment of anal tumors has been gradually introduced in proton centers worldwide. The reason is the chance to reduce the integral dose in the entire pelvic area, i.e. the radiation burden to the skin, subcutaneous tissues, bladder, genitalia, rectosigmoid colon and small intestine. Dosimetry studies have been published.

The possibility of reducing toxicity is significant especially in those constellations where the toxicity is a long-term limitation, and where the development of IMRT photon radiotherapy techniques brought only a minor improvement and in some cases even an increase in the integral dose as compared to the previous 3 DCRT techniques.

For indications of proton therapy for the treatment of tumors in the anal region, see for example:

Scripps proton therapy center, San Diego — http://www.scripps.org/services/cancer-care__proton-therapy/conditions-treated__proton-therapy-for-gastrointestinal-cancers

  • Strategies in radiation therapy

Anal tumors are treated with irradiation of 2 volumes using the SIB technique (simultaneous integrated boost) at 2 dose levels:

  • The volume of electively irradiated regional lymph nodes in the following groups: perirectal, presacral, external, internal and common iliac, inguinal. This volume of drainage regional lymph nodes creates a large concavity in the central pelvis.
  • The volume of the primary tumor with a margin and the volume of macroscopically visible involvement of the lymph nodes with a margin.

The requirements for dose distribution with this technique and the geometric constellation can be optimally managed during proton radiation dosimetry. It offers a significant reduction of doses to the critical structures of the pelvis.

This includes mainly reduction of doses to the following structures:

  • Urinary bladder
  • Small intestine
  • Skin and subcutaneous tissue
  • Vagina
  • Penile bulb
  • Bone marrow of pelvis

The following figures and the table provide examples of irradiation schedules and dose distributions in the pelvis using proton and photon radiation therapy.

Figure 1:   An example of the treatment plan:  a) Isodose plans for proton radiotherapy IMPT and photon radiotherapy IMRT in 2 CT sections.

   

   

b) Dose-volume histograms (DVH) for IMPT and IMRT.

   

Table 1: Specification of doses to the individual structures / organs

Organ at risk Dose specification IMPT dose (Gy) IMRT dose (Gy)
Urinary bladder Dmean 13.95 37.00
Small intestine Dmean 8.55 26.24
Bulb of penis Dmean 22.92 44.39
Dmax 55.52 53.54
Sigmoid colon Dmean 18.47 38.68
Rectum * Dmean 44.00 43.16
Dmax 54.84 54.60

*A significant portion is included in PTV

Dosimetry results; advantages

Proton radiotherapy clearly provides a significant benefit for the required doses and irradiated volumes in terms of average organ doses and doses to the designated quantiles according to the required dose constraints. Organ doses can be reduced to less than a half. (Peak doses in the organs are usually given by the usual inclusion of a part of the organ in the irradiated volume, which, for the singular intestine, is a phenomenon compensated by its variable position).

Indications of proton radiotherapy under the PTC protocols are as follows:

  • Invasive squamous cell carcinoma of the anus
  • Invasive squamous cell carcinoma of the anus after excision biopsy (non-radical procedure)

Clinical manifestation of proton therapy benefits

In 6 patients that have been treated so far at PTC Prague, we observed the following advantages compared to our own experience with photon radiation:

  • Proton radiotherapy is carried out on an outpatient basis.
  • It is possible to administer standard concomitant chemotherapy with CDDP+FUon an outpatient basis.
  • Hematologic toxicity was rare, probably due to a genetically based intolerance of 5-FU.
  • The extent of mucosal and skin reactions is smaller and sharply demarcated.
  • No need of opiate analgesia.
  • Acute adverse reactions are fully reversible.
  • Typical chronic adverse reactions have not developed.
  • Complete regression has always been achieved, as expected.

Conclusion

Advantages of proton radiotherapy versus conventional photon therapy

When comparing conventional and proton RT, a clear profit is seen in reducing the burden of healthy tissues and adherence to the prescribed dose in the target volume at 2 levels.

For anal tumors, the advantage of improved conformity and lower integral dose outside the irradiated volume can be used during proton radiation. Biology of anal tumors does not require the advantage of dose escalation. The SIB radiation technique uses, to a certain extent, the advantage of altered fractionation.

If significant toxicity is a fundamental problem in the radiotherapy of anal carcinoma with a high curative potential and long-term survival of patients, the proton radiation therapy, with all its benefits, is an optimal solution.

References

  • Ojerholm E, Kirk ML, Thompson RF, Zhai H, Metz JM, Both S, Ben-Josef E, Plastaras JP. Pencil-beam scanning proton therapy for anal cancer: a dosimetric comparison with intensity-modulated radiotherapy. Acta Oncol. 2015 Mar 3:1-9. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25734796.
  • Meyer J, Czito B., Yin F.F., Willett C. Advanced radiation therapy technologies in the treatment of rectal nad anal cancer: Intensity modulated photon therapy and proton therapy Clin. Colorectal Cancer 2007; 6:348-356
  • Meyer J.J., Willett C.G., Czito B.G. et al. Emerging role of intensity modulated radiation therapy in anorectal cancer Expert Rev. Anticancer  Ther.  2008; 8:585-593
  • Glynne-Jones R., Lim F. Anal cancer: an examination of radiotherapy strategies, Int J Rad Oncol Biol Phys 2011; 79:1290-1301
  • Lin A., Ben-Josef E., Intensity-modulaed radiation therapy for the treatment of anal cancer, Clin. Colorectal Cancer 2007; 6:716-719
  • Anand A., Bues M., Rule W.G., Keole S.R. et al., Scanning proton beam therapy reduces normal tissue exposure in pelvic radiotherapy for anal cancer, Radiother. Oncol. 2015; 117:505-508
  • Andersen A.G., Casares-Magaz O., Muren L.P., Toftegaard J. et al., A method for evaluation of proton plan robustness towards inter-fractional motion applied to pelvic lymph node irradiation, Acta Oncologica 2015; 54:1643-1650

Primary hepatocellular carcinoma

Radiation therapy strategies

HCC itself is sufficiently radiosensitive, as doses of about 50 Gy can induce its regression. The alleged radioresistance is in fact given by the sensitivity of the surrounding liver tissue, which prevented the delivery of effective doses of radiation by standard techniques used in the previous century. Development of IMRT techniques, stereotactic radiotherapy and helical tomotherapy permit the delivery of radiation to precisely confined one or more tumor foci of a complicated shape (including concavities), while sparing the surrounding normal liver parenchyma. The issue of HCC radiotherapy is mainly related to the technical area and to the availability of sophisticated methodologies. The availability of methodologies intended for the treatment of HCC in the Czech Republic is currently limited. Stereotactic techniques are used at about 5 facilities with one installed «CyberKnife» device and no device for helical tomotherapy. Radiotherapy of HCC can only be indicated marginally in the Czech Republic.

No standard is available for radiotherapy dosage. A natural dependence of higher dose and greater effect is obvious, even at doses above 70 Gy. In addition, various sophisticated techniques, including helical tomotherapy, do not adhere to the conventional fractionation of 2 Gy/day(1) and total physical doses cannot be compared. In reproducible studies, doses above 50 Gy were usually applied, and the value of /= 10 Gy is used as a basis to calculate the biological equivalent.(2)

Despite current minimal usage, radiation therapy of HCC represents an effective tool for what is still believed to be palliative therapy. The development of application techniques moves radiotherapy to the level of radiosurgery, naturally not to the extent of radical resection, such as lobectomy or segmentectomy, but only to the extent of the resection of individual foci.

Limitations of current radiation therapy – technical and biological aspects

 

The main toxicity risk of HCC radiotherapy is Radiation Induced Liver Disease (RILD). This is a limiting factor for the radiation dose and the extent of irradiated volume. Given the risk of side effects, in particular the development of RILD, a simple model was created based on the proportion of retained undamaged liver tissue and also on a functional indocyanine green (ICG) retention test to indicate irradiation of HCC and dose (40 to 60 Gy).(3)

The limitation of HCC radiotherapy is based on the ratio of irradiated and non-irradiated liver tissue (liver tissue tolerance is only up to 30 Gy), i.e. it depends on the mode of application and the type of radiation. The achieved difference in doses delivered to the tumor versus liver tissue must be significant, i.e. 70 Gy vs. 30 Gy.

 

Efficacy of current HCC therapy

  • Resection procedures in HCC result in a five-year survival rate of 30-70%. However, the 5-year recurrence rate reaches 70%.
  • Liver transplantation, if indicated according to Milanese criteria (always in the Czech Republic) results in a 4-year survival rate of 85% and a recurrence-free survival rate of 95%.
  • Combined local ablation techniques (chemoembolization, RFA) can be used to achieve a five-year survival rate of more than 40% (at the cost of significant toxicity); nevertheless, the reported populations were highly non-homogeneous and difficult to compare.
  • Systemic biological therapy achieves a median survival of up to 1 year (in the SHARP trial, which served as a basis for authorization of sorafenib, the median survival rate was 10.7 months).
  • When using radiotherapy with focal administration of doses up to 60-70 Gy, 50% of patients achieved regression of the tumor bed, and an additional 40% of patients achieved stabilization of the disease.(4) The efficacy of local therapy is reflected in the survival parameter, with a median survival rate after radiotherapy close to 24 months.(5)

All these data confirm the non-comparability of treatment results and the application of a selection bias (patients are selected for various types of therapy according to the extent of involvement).

Toxicity and risks of current therapy

Adverse effects of surgical and conservative modalities are described in the literature and are not limiting. In chemoembolization, the limiting factor is the risk of chemical hepatitis, depending on the material used and the extent of embolization. It has been reported to exceed 50% in extensive procedures.

Other limiting factors are toxicity of biological therapy and its manifestations (hypertension, diarrhea, skin changes). Treatment of HCC is associated with the risk of liver toxicity in the form of drug-induced hepatitis, which exceeds 50%.

Acute toxicity of HCC radiotherapy is of little importance and appears with symptoms of acute radiation-induced gastritis and enteritis.

Chronic toxicity includes in particular RILD. (RILD is not a typical «late effect», as it falls into the «consequential late effects» based on its development).

The interval of RILD development is about 2 weeks to 4 months after irradiation. The high-risk factor for RILD is a previous infection with hepatitis B or antigen-positivity, preexisting cirrhosis of Child-Pugh stage B, and portal vein thrombosis. The risk of developing RILD is proportional to the irradiated volume, i.e. it is proportional to the extent of liver damage. At the same time, it is proportional to the amount of healthy liver tissue exposed to a dose higher than 30 Gy.(6)

 The advantages and results of proton therapy

 

Proton irradiation is applied in the treatment of HCC for over 20 years. Maximum experience to a greater extent comes from Japan followed by the USA. The number of treated patients has already reached thousands. Number of printed publications is more than one hundred (Phase III or Phase II studies).

  • Proton radiation can be safely administered in various fractionation regimes from normal fractionation 2 Gy/day following a single 24 Gy irradiation. Most commonly used fractions were within the range of 3-6 Gy. (8,9)
  • The effects of therapy or toxicity are not dependent on the fractionation scheme.(7)
  • Proton radiation can even be applied in various specific situations (thrombosis of the inferior vena cava, localization in the porta hepatis, the presence of refractory ascites, advanced cirrhosis, elderly patients, etc.) (8, 10-13).
  • Proton irradiation can be safely repeated for recurrences in the liver without influencing liver function (Child-Pugh A) (14).
  • The effectiveness of proton irradiation (recurrence-free survival at 5 years over 80%) is the only alternative to surgery (8) ( 5 year survival of 56%) (but there can be no comparisons with the surgical procedure, as it is a selection bias. Indications for the procedure are limited by small and specifically localized findings, while this limitation is not present in proton radiotherapy). (19)
  • The effectiveness of proton irradiation is superior to the photon radiation. Randomized trials are ethically not possible.
  • The efficacy criteria are indicators of survival and progression-free or relapse-free survival. Evaluation of the effect in accordance with the RECIST criteria has not been commonly reported in routine practice, as it is not beneficial.(16)
  • The toxicity of proton radiation is minimal. Acute toxicity rarely reaches grade 3; the dominant types of toxicity are gastrointestinal toxicity (incl. treatable ulcerations) and bleeding. As concerns chronic toxicity, RILD has not been reported in relation to proton radiation therapy.(8)
  • The risk of toxicity increases when exceeding the usual «dose constraint” V30Gy<25%. In proton radiation therapy, this limit is easily observed.(17,18)

Benefits of proton therapy applied in the proposed PTC protocol

The proposed protocol in PTC:

  • Proton irradiation of localized forms of HCC can be applied radiosurgically 24.00 Gy in one session
  • Normal fractionation 35×2.00 Gy up to 70.00 Gy
  • Hypofractionation in the range of 3-6 Gy / is the most proven up to a total dose of> 70Gy.

Conclusion

The expected effect of proton therapy is relevant to the references from the literature and availability of radiotherapy in the Czech Republic:

  • the effectiveness is relevant to the surgical procedure, to the extent of survival parameters, i.e., it is the second most effective modality after transplantation
  • a very favorable toxicity profile
  • variability of fractionation regimens, which can be adapted to different needs
  • availability of radiotherapy for patients with HCC; photon radiation has been used sporadically to date.

References:

1. Kim J.S., You C.R., Jang J.W., Bae S. et al., Application of helical tomotherapy for two case sof advanced hepatocellular carcinoma. Korean J. Intern. Med. 2011; 26:201-206
2. Park W.,Lim D.H., Paik S.W. et al., Local radiotherapy for patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Int. J. Radiat. Oncol., Biol. Phys. 2005; 61:1143-50
3. Cheng S.H., Lim Z.M., Chuang V.P. et al., A pilot study of free dimensional conformal radiotherapy in unresectable hepatocellular cancer Gastroenterol. Hepatol. 1999; 14:1025-1033
4. Chan L.C., Chiu S.K.W., Chan S.L., Stereotactic radiotherapy for hepatocellular carcinoma: Report of a local single centre experience, Hong Kong Med. J. 2011; 17:112-118
5. Hawkins M.A., Dawson L.A., Radiation therapy for hepatocellular carcinoma: From palliation to cure. Cancer 2006; 106:1653-1663)
6. Kim T.H., Kim D.Y., Park J.W. et al., Dose-volumetric parameters predicting radiation-induced hepatic toxicity in unresectable hepatocellular carcinoma patients treated with free-dimensional conformal radiotherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2007; 67:225-231
7. Mizumoto M., Okumura T., Hashimoto T., Fukuda K. et al., Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma: a comparison of three treatment protocols Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 81:1039-45
8. Nakayama H., Sugahara S., Tokita M., Fukuda K., Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma: the University of Tsukuba experience, Cancer. 2009 Dec 1;115(23):5499-506
9. Hata M., Tokuuye K., Sugahara S., Tohno E. et al., Proton irradiation in a single fraction for hepatocellular carcinoma patients with uncontrollable ascites. Technical considerations and results., Strahlenther Onkol. 2007; 183:411-416
10. Mizumoto M., Tokuuye K., Sugahara S., Hata M. et al., Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus: report of three cases, Jpn J Clin Oncol. 2007; 37:459-62
11. Mizumoto M., Tokuuye K., Sugahara S., Nakayama H. et al., Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma adjacent to the porta hepatis, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 71:462-7
12. Hata M., Tokuuye K., Sugahara S., Fukumitsu N. et al., Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma patients with severe cirrhosis, Strahlenther Onkol. 2006; 182:713-20
13. Hata M., Tokuuye K., Sugahara S., Tohno E. et al., Proton beam therapy for aged patients with hepatocellular carcinoma, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007; 69:805-12
14. Hashimoto T., Tokuuye K., Fukumitsu N., Igaki H., Repeated proton beam therapy for hepatocellular carcinoma, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 65:196-202
15. Skinner H.D., Hong T.S., Krishnan S., Charged-particle therapy for hepatocellular carcinoma, Semin Radiat Oncol. 2011; 21:278-86
16. Bush D.A., Kayali Z., Grove R., Slater J.D., The safety and efficacy of high-dose proton beam radiotherapy for hepatocellular carcinoma: a phase 2 prospective trial, Cancer 2011; 117:3053-9
17. Kawashima M., Kohno R., Nakachi K., Nishio T. et al., Dose-volume histogram analysis of the safety of proton beam therapy for unresectable hepatocellular carcinoma, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 79:1479-86
18. Li J.M., Yu J.M., Liu S.W., Chen Q. et al., Dose distributions of proton beam therapy for hepatocellular carcinoma: a comparative study of treatment planning with 3D-conformal radiation therapy or intensity-modulated radiation therapy, Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2009; 89:3201-6
19. Sugahara S., Oshiro Y., Nakayama H., Fukuda K., Proton beam therapy for large hepatocellular carcinoma, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 76:460-6
20. Kim J.Y., Lim Y.K., Kim T.H., Cho K.H. et al., Normal liver sparing by proton beam therapy for hepatocellular carcinoma: Comparison with helical intensity modulated radiotherapy and volumetric modulated arc therapy, Acta Oncol. 2015; 54: 1827-32
21. Qi W.X., Fu S., Zhang Q., Guo X.M., Charged particle versus photon therapy for patients with hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis, Radiother. Oncol. 2015; 114:289-295
22. Kalogeridi M.A., Zygogianni A., Kyrgias G., Kouvaris J. et al., Role of radiotherapy in the management of  hepatocellular carcinoma: A systematic review. World Journal of Hepatology 2015; 7:101-102
23. Schlachterman A., Craft W.W. Jr., Hilgenfeldt E., Mitra A. et al., Current and future treatments for hepatocellular carcinoma, World Journal of Gastroenterology 2015; 21:8478-8491

Pancreatic tumors

 

Pancreatic tumors are treated at proton centers around the world. The reason is a close proximity of critical organs and the tumor that usually does not allow the administration of sufficient doses in photon techniques while respecting the tolerated doses to critical organs. In addition to increasing local control of the disease, the goal is to reduce the long-term adverse effects and improve the quality of life of the patients.

Pancreatic tumours have a poor prognosis. However, they say nothing about the survival length of the patients and about any possibility of influencing the course of the disease. The possibilities have been expanding.

In addition, the group of pancreatic tumours is not homogenous at all. About 5% of pancreatic tumours are constituted of neuroendocrine tumours (NET) with a much better prognosis. They require completely different treatments. The majority group of epithelial tumours of the exocrine pancreas also includes less common forms classified in the group of cystic and mucinous tumours of the pancreas. These also have a better prognosis and some are even benign. The questions on the use of radiation therapy do not apply to the NET or cystic tumours.

Current treatment options

Surgery has always had a fundamental role in the treatment of localized stages of pancreatic carcinoma – total or partial pancreatectomy. In the cancers of the head of the pancreas, which are the most common ones, duodenectomy is used with the restoration of the continuity of anastomoses (hepatojejuno-, gastrojejuno-, possibly pancreatojejuno- or pancreatogastroanastomosis). Only radical resection is beneficial. R1 and R2 type resections lead to an early disease relapse and have minimal impact on the length of survival1).

Clinical studies conducted in the last 20 years have shown a benefit of postoperative chemotherapy and postoperative chemotherapy combined with radiation (GITSG, EORTC and subsequent analyses)2,3). Standard treatments currently based on an international consensus include surgery, radiotherapy and chemotherapy as inseparable modalies4).

Conventional radiotherapy options with postoperative irradiation of pancreatic cancer are limited and the risk of adverse effects is high

Postoperative radiation after resection of the pancreas is used to reduce the risk of recurrence of the disease. The target volume includes the pancreatic bed and the draining lymph area. The methodology for determining the lymph areas at risk was published5).

The therapeutic margin in postoperative radiotherapy of pancreatic carcinoma is minimal owing to the anatomic arrangement of subhepatic structures and the complex lymphatic drainage in the area.

Standard techniques of photon radiation (3D-CRT, IMRT) are associated with a high risk of adverse effects. Acute adverse effects include, in particular, gastrointestinal complications, acute radiation gastritis and enteritis. Adverse effects are common also with respect to the haematopoetic system – leukopenia, thrombocytopenia and after some time anaemia6,7,8,9).

Chronic adverse effects are based on radiation damage of the liver, kidneys and possibly hollow organs – the stomach and intestines. The statistics of late adverse effects are not complete due to the short survival time of the patients. In addition, radiation doses in the described cohorts do not exceed 50-56 Gy and «dose constraints» are consistently adhered to, reducing the risk.

In contrast, the references from the field of stereotactic radiotherapy, IMRT and 3D CRT confirm that a dose escalation in the target volume has a potential to increase the efficiency, also naturally the toxicity10,11). Dosages that are currently used in postoperative and separate (chemo) radiotherapy are submaximal and limited by the radiation toxicity.

Proton therapy statistically significantly reduces doses to critical organs

A comparative dosimetric study of proton and photon radiotherapy of the pancreatic beds and the draining lymph areas shows a clear advantage of protons. The reduction of the dose to the liver, kidneys, small intestine, stomach and spinal cord is statistically significant.

In proton radiotherapy, the total dose may be increased and administered even in larger fractions. The total irradiation time is up to 50% shorter.

Experience with proton radiotherapy

Radiotherapy with heavy particles, mostly protons, was practically verified in several centres in the US and Japan. Other departments dealt with dose distribution modelling. Published studies include dozens of treated patients. The results can be summarized in the following way:

  • The possibility to use a favourable dose distribution and to increase the focal dose for the pancreatic bed up to 70 Gy with the irradiation of all the lymphatics at risk is confirmed12,13,14).
  • A phase I/II clinical study verified the efficacy and safety of the regime of irradiation with gradual increase of the dose per fraction. These favourable results provide a basis for increasing the total dose and shortening the irradiation time15,16).
  • Integral doses in risk areas are significantly lower, by more than 50%, compared with photon irradiation12,17).
  • Proton therapy can be safely combined with standard chemotherapy.
  • The toxicity of proton irradiation is lower as regards acute and chronic adverse effects according to the existing literature.,19,20,21).
  • The efficacy of radiation therapy compared to photon therapy is probably the same (non-inferiority). Comparisons of efficacy in terms of benefits (superiority) is difficult, as it is only possible when including proton therapy into neoadjuvant indications.(22)

Proton postoperative radiotherapy in PTC Prague

A technique of postoperative irradiation of the pancreatic bed and of the draining lymph tract has been developed in PTC Prague. The irradiated volume is determined using the RTOG standards23).

The Pencil Beam Scanning technology (PBS) has very favourable dosimetric parameters, which are the basis for reducing toxicity.

Postoperative irradiation can be administered in 20 to 25 fractions, with the dose of 2.0–2.5 CGE per fraction.

Postoperative irradiation is always combined with chemotherapy. It is administered in the form of tablets (capecitabine) or an infusion (gemcitabine) during the irradiation therapy. Postoperative irradiation is followed by standard adjuvant chemotherapy.

An important principle must be adhered to in postoperative irradiation of the pancreas: Irradiation is not a substitute for postoperative chemotherapy administered at specialised clinical oncology sites. Both modalities are significant, complement one another and enhance the efficacy of treatment.
PTC Prague cooperates with respective surgeons and oncologists to ensure the continuity of all the complementary methodologies.

Picture : Example plan: (a) photon IMRT, (b) proton IMPT, (c) DVH (dose-volume histogram)

   b 

These slices of planning CTs show the volume of the dose in the normal healthy tissue in relation to the tumour dose (red). With protons (9b) only about 1/6 of the tumour dose is applied in the healthy tissue especially in the small bowel to avoid severe side effects.

Table: Structure for individual dose / organs

IMRT (fotons) IMPT (protons)
Target volume (pancreatic cancer) 50 Gy (100%) 50 Gy (100%)
Liver(Dmean) 33 Gy (66%) 16 Gy (32%)
Right Kidney  (Dmean) 12.8 Gy (25.6%) 3.4 Gy (6,8%)
Left Kidney (Dmean) 9.6   Gy (19.2%) 7.5 Gy (15%)

Conclusion

Comparative dosimetric studies of proton and photon radiotherapy of the pancreatic bed and the draining lymph areas show a clear advantage of protons

References:

1. Howard T.J., Krug J.E., Yu J., Zyromski N.J. et al., A margin-negative R0 resection accomplished with minimal postoperative complications is the surgeon’s contribution to long-term survival in pancreatic cancer. J. Gastrointest Surg. 2006; 10:1338-45
2. Morganti A.G., Falconi M., van Stiphout R., Mattiucci G-C. et al., Multiinstitutional pooled analysis on adjuvant chemoraditaiton in pancreatic cancer, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2014; 90:911-917
3. Garofalo M.C., Regine W.F., Tan M.T., On statistical reanalysis, the EORTC trial is a positive trial for adjuvant chemoradiation in pancreatic cancer, Annals of Surgery  2006; 244:332-333
4. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf
5. Caravatta L., Sallustio G., Pacelli F., Padulla G.D.A. et al., Clinical target volume delinetation uncluding elective nodal irradiation in preoperative and definitive radiotherapy of pancreatic cancer. Radiation Oncology 2012; 7:86
6. Katz H.G.M., Fleming J.B., Lee E.J., Pisters P.W.T., Current status of adjuvant therapy for pancreatic cancer, The Oncologist 2010; 15:1205-1213
7. Le Scodan R., Mornex F., Girard N. Mercier C. et al., Preoperative chemoradiation in potentially resectable pancreatic adenocarcinoma: Feasibility, tratment effect evaluation and prognostic factors, analysis of the SFRO-FFCD 9704 trial and literature review, Ann. Oncol. 2009; 20:1387-1396
8. Leone F., Gatti M., Massucco P., Colombi F.  et al. , Induction gemcitabine and oxaliplatin therapy followed by a twice-weekly infusion of gemcitabine and concurrent external-beam radiation for neoadjuvant treatment of locally advanced pancreatic cancer: A single institutional experience.
9. Blackstock A.W., Tepper J.E., Niedwiecki D., Hollis D.R. et al., Cancer and leukemia group B (CALGB) 89805: phase II chemoradiation trial using gemcitabine in patients with locoregional adenocarcinoma of the pancreas, Int. .J Gastrointest Cancer. 2003;34:107-16
10. Ceha H.M., van Thienhoven G., Gouma D.J., Veenhof C.H.N., Feasibility and efficacy of high dose conformal radiotherapy for patients with locally advanced pancreatic carcinoma, Cancer 2000; 89:2222-2229
11. Wei Q., Yu W., Rosati Lm:, Herman J.M., Advances of stereotactic body radiotherapy in pancreatic cancer, Chinese Journal of Cancer Research 2015; 27:349-357
12. Nichols R.C., Huh S.N., Prado K.L., Yi B.Y. et al. , Protons offer reduced normal-tissue exposure for patients receiving postoperative radiotherapy for resected pancreatic head cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012; 83:158-163
13. Ling. T.C., Slatter J.M., Mifflin R., Nookala P. et al., Evaluation of normal tissue exposure in patients receiving radiotherapy for pancreatic cancer based on RTOG 0848, Journal of Gastrointestinal Oncology 2015; 6:108-114
14. Lee R.Y., Nichols R.C., Huh S.N., Ho M.W. et al., Proton therapy may allow for comprehensive elective nodal coverage for patients receiving neoadjuvant radiotherapy for localized pancreatic head cancers., J. Gastrointest. Oncol. 2013; 4:374-379
15. Bouchard M., Amos R.A., Briere T.M., Beddar S. et al., Dose escalation with proton or photon radiation treatment for pancreatic cancer, Radiother Oncol. 2009; 92:238-43
16. Kozak K.R., Kachnic L.A., Adams J., Crowley E.M., Dosimetric feasibility of hypofractionated proton radiotherapy for neoadjuvant pancreatic cancer treatment, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007; 68:1557-66
17. Thompson R.F., Mayekar S.U., Zhai H., Both S. et al., A dosimetric comparison of proton and photon therapy in unresectable cancers of the head of pancreas, Medical Physics 2014; 41:081711-1 – 081711-10
18. Takatori K., Terashima K., Yoshida R., Horai A., Upper gastrointestinal complications associated with gemcitabine-concurrent proton radiotherapy for inoperable pancreatic cancer, J. Gatroenterol. 2014; 49 :1074-1080
19. Nichols R.C., Huh S., Li Z., Rutenberg M., Proton therapy for pancreatic cancer, World Journal of Gastrointestinal Oncology 2015; 7:141-147
20. Nichols R.C., Hoppe B.S., Re: Upper gastrointestinal complications associated with gemcitabine-concurrent proton radiotherapy for inoperable pancreatic cancer, J. Gastrointest. Oncol. 2013; 4: E33-E34
21. Nichols R.C., George T.J., Zaiden R.A.  jr., Awad Z.T. et al.¨, Proton therapy with concomitant capcecitabine for pancreatic and ampullary cancers is associated with a low incidence of gastrointestinal toxicity, Acta Oncol. 2013; 52: 498-505
22. Hong T.S., Ryan D.P., Borger D.R., Blaszkowsky L.S.  et al., A phase ½ and biomarker study of preoperative short course chemoradiation with proton beam therapy and capecitabine followed by early surgery for resectable pancreatic ductal adenocarcinoma, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2014; 89:830-838
23. https://www.rtog.org/CoreLab/ContouringAtlases/PancreasAtlas.aspx

Potential and standards of the therapy

 Surgery is the basic approach to brain cancer treatment. Radicality is the decisive prognostic factor. Histological examination of the tumour is decisive for further treatment, also for non-radical procedures. Stereotactic biopsy is made if the tumour is evidently inoperable.

 

Radiotherapy plays an irreplaceable role in the treatment of CNS cancers. In indicated cases, irradiation improves the results after radical or partial resection or for inoperable tumours.

Low grade gliomas

Pilocytic astrocytoma

Complete surgical resection is the basic treatment method.

Radical radiotherapy can be indicated for patients with progressing symptomatology if neurosurgery is contraindicated.

Nonpilocytic gliomas (astrocytoma, oligodendroglioma, oligoastrocytoma) Radical radiotherapy is indicated in patients with inoperable tumours. Postoperative radiotherapy is indicated in high-risk patients.

  1. First experiences in treatment of low-grade glioma grade I and II with proton therapy. Hauswald H, Rieken S, Ecker S, Kessel KA, Herfarth K, Debus J, Combs SE. Radiat Oncol. 2012 Nov 9;7:189.
  1. Phase 2 study of temozolomide-based chemoradiation therapy for high-risk low-grade gliomas:preliminary results of radiation therapy oncology group 0424. Fisher BJ, Hu C, Macdonald DR, Lesser GJ, Coons SW, Brachman DG, Ryu S,Werner-Wasik M, Bahary JP, Liu J, Chakravarti A, Mehta M. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Mar 1;91(3):497-504.

Meningiomas

Radical resection is the method of choice. Radical radiotherapy is indicated in patients with inoperable tumours, particularly if located in the area cerebellopontine angle area, skull base, cavernous sinus and optic nerve sheath.

Postoperative radiotherapy is indicated for nonradical resections of Grade 2-3 meningiomas.

Based on published data, Grade 2-3 meningiomas require dose elevation up to 68-72 CGE, which is difficult to attain by photon therapy.

  1. Projected second tumor risk and dose to neurocognitive structures after proton versus photon radiotherapy for benign meningioma. Arvold ND, Niemierko A, Broussard GP, Adams J, Fullerton B, Loeffler JS, Shih HA. Projected second tumor risk and dose to neurocognitive structures after proton versus photon radiotherapy for benign meningioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jul 15;83(4):e495-500.
  2. A comparison of the dose distributions from three proton treatment planning systems in the planning of meningioma patients with single-field uniform dose pencil beam scanning. Doolan PJ, Alshaikhi J, Rosenberg I, Ainsley CG, Gibson A, D’Souza D, Bentefour el H, Royle G. J Appl Clin Med Phys. 2015 Jan 8;16(1):4996.
  3. Results of fractionated targeted proton beam therapy in the treatment of primary optic nerve sheath meningioma. Moyal L, Vignal-Clermont C, Boissonnet H, Alapetite C. J Fr Ophtalmol. 2014 Apr;37(4):288-95.
  4. Dose escalation with proton radiation therapy for high-grade meningiomas. Chan AW, Bernstein KD, Adams JA, Parambi RJ, Loeffler JS. Technol Cancer Res Treat.2012 Dec;11(6):607-14.
  5. Comparison of intensity modulated radiotherapy (IMRT) with intensity modulated particle therapy (IMPT) using fixed beams or an ion gantry for the treatment of patients with skull base meningiomas. Kosaki K, Ecker S, Habermehl D, Rieken S, Jäkel O, Herfarth K, Debus J, Combs SE. Radiat Oncol. 2012 Mar22;7:44.

Pituitary adenomas

For hormonally active adenomas, medication is the basic treatment method.

Radical radiotherapy is indicated if medication has failed and if the tumour is inoperable.

For hormonally inactive adenomas, surgical resection is the method of choice. Radical radiotherapy is indicated in patients with inoperable tumours.

Proton therapy makes it possible to achieve high treatment effectiveness and to reduce the exposure of surrounding healthy brain structures, such as the temporal lobe, inner ear, and brain stem, thereby reducing the risk and degree of radiation complications.

  1. The long-term efficacy of conservative surgery and radiotherapy in the control of pituitary adenomas. Brada M, Rajan B, Traish D, et al. ClinEndocrinol (Oxf) 1993;38:571-578
  2. Fractionated proton beam irradiation of pituitary adenomas.Ronson BB, Schulte RW, Han KP, Loredo LN, Slater JM, Slater JD. Int J RadiatOncolBiolPhys. 2006Feb 1;64(2):425-34.
  3. Proton stereotactic radiosurgery in management of persistent acromegaly. Petit JH, Biller BM, Coen JJ, Swearingen B, Ancukiewicz M, Bussiere M, Chapman P, Klibanski A, Loeffler JS. 2007 Nov-Dec;13(7):726-34.
  4. Proton stereotactic radiotherapy for persistent adrenocorticotropin-producing adenomas. Petit JH, Biller BM, Yock TI, Swearingen B, Coen JJ, Chapman P, AncukiewiczM,Bussiere M, Klibanski A, Loeffler JS. J ClinEndocrinolMetab. 2008  Feb;93(2):393-9.

Chordomas and chondrosarcomas

Radical resection is the method of choice for skull base tumours. Postoperative radiotherapy is indicated due to frequent local relapse after surgery as well as after complete resection for all types.

Primary radiotherapy for inoperable tumours and for tumours located in the pelvic area.

The dose delivered by conventional radiotherapy, i.e. 50-54 Gy, is insufficient to lead to satisfactory results in the long run. In proton therapy, the dose is increased to 68-72 and 72-74 CGE for chondrosarcomas and chordomas, respectively.

Efficiency and limitations of current radiotherapy: technical and biological aspects

The efficiency of CNS cancer therapy is dependent on the biological nature of the disease, radicality of the surgery, and feasibility of safe application of the required radiation dose.

The adverse effects of radiotherapy also depend on the radiation dose delivered.

For some CNS cancer types such as Grade 2-3 meningiomas, chordomas and chondrosarcomas, the efficiency of the treatment increases with increasing radiation dose.  Dose elevation for CNS tumours is often impossible because of the presence of high-risk structures nearby or is difficult to attain by photon therapy because of the inacceptable risk of damage of vital high-risk structures.

For skull base tumours, surgical therapy is frequently incomplete.  Proton therapy allows the dose to be increased up to 74-78 Gy, thus contributing to a better local control of the tumour in indicated cases.

Over a five-year period, proton therapy provides a 91% success rate for chondrosarcoma, a 65% success rate for chordoma, and a 62-88% success rate for other cases.

Acute radiotherapy complications (complications arising during or shortly after the exposure) include nausea, focal alopecia and otitis. The most serious delayed complications include impaired cognitive functions, vision disorders (some of which can be remedied by surgery, e.g. lens replacement, while others are permanent), impaired pituitary function, brain tissue necrosis, increased fractions of deaths due to diseases of cerebrovascular etiology.

The number of secondary brain tumours also grows with increasing integral radiation dose. .(Minniti G, Traish D, Ashley S, et al. Risk of second brain tumor after conservative surgery and radiotherapy for pituitary adenoma: update after an additional 10 years. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:800-804).

Potential for result improvements

The interdependences between the radiation dose to which the tumour is exposed and the likelihood of patient recovery from the disease, and between the radiation dose to which the healthy tissue is exposed and the extent of tissue injury, have been clearly demonstrated. A way to improve the treatment results thus consists in application of adequately high doses to the entire tumour (this applies, in particular, to atypical and low-differentiated meningiomas, chordomas and chondrosarcomas) while mitigating the adverse effects by reducing the radiation doses delivered to the critical organs.

The benefit of proton therapy

The main advantage of proton therapy is in the appreciably better radiation distribution, owing to which improved treatment results can be achieved while reducing toxicity of the therapy, as described above. Where hypofractionation regimens are applied, patient comfort is improved by shortening the treatment time. The improved dose distribution patterns provide the opportunity to apply higher doses without inducing more severe side effects.

Picture : Example plan: (a) photon IMRT, (b) proton IMPT,

  b

(c) DVH (dose-volume histogram)

Table: doses to the various structures/organs

IMRT (photons) IMPT (protons)
Target volume (brain tumour) 60 Gy (100%) 60 Gy (100%)
Brain (mean dose) 35.7 Gy (59.5%)  25.9 Gy (43.1%)
Brain stem (mean dose) 18.6 Gy (31%) 5.3 Gy (8.8%)
Right eye (mean dose) 28.3 Gy (47.2%) 9.7 Gy (16.2%)
Chiasma opticum (maximum dose) 49.0 Gy (81.6%) 46.0 Gy (76.6%)

Proton therapy results achieved

CNS cancers are the most closely followed cancer types treated by proton therapy. Owing to the higher radiation doses applied to the tumour, the treatment results for Grade 2-3 meningiomas, chordomas and chondrosarcomas attained by proton therapy are superior to those attained by photon therapy. In addition, the adverse effects are milder.

Results of treatment of pituitary adenomas:

  • Petit JH, Coen J, Yock T, et al. 2004. Proton radiosurgery in the management of functioning and non-functioning pituitary adenomas: a 10-year experience at the Massachusetts General Hospital. Abstr 1094. 46th Annual Meeting of the American Society for Therapeutic Radiology and Oncology, October 3-7, 2004, Atlanta, GA.
  • Ronson BB, Schulte RW, Han KP, et al. Fractionated proton beam irradiation of pituitary adenomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:425-434
  • Petit JH, Biller BM, Coen JJ, Swearingen B, Ancukiewicz M, Bussiere M, Chapman P, Klibanski A, Loeffler JS.Proton stereotactic radiosurgery in management of persistent acromegaly. Endocr Pract. 2007 Nov-Dec;13(7):726-34.
  • Petit JH, Biller BM, Yock TI, Swearingen B, Coen JJ, Chapman P, Ancukiewicz M,Bussiere M, Klibanski A, Loeffler JS.  Proton stereotactic radiotherapy for persistent adrenocorticotropin-producing adenomas.J Clin Endocrinol Metab. 2008  Feb;93(2):393-9.

Results of treatment of meningioma:

  • Weber DC, Schneider R, Goitein G, Koch T, Ares C, Geismar JH, Schertler A, Bolsi A, Hug EB. Spot Scanning-based Proton Therapy for Intracranial Meningioma: Long-term Results from the Paul Scherrer Institute. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011. (abstrakt)
  • Schneider R. Spot-Scanning based proton radiation therapy for complex benign, atypical, and anaplastic meningiomas: 5 year results from the Paul Scherrer Institute (PSI). ASTRO 2011.
  • Wenkel E, Thornton AF, Finkelstein D, Adams J, Lyons S, De La Monte S, Ojeman RG, Munzenrider JE. Benign meningioma: partially resected, biopsied, and recurrent intracranial tumors treated with combined proton and photon radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48:1363–70
  • Vernimmen FJ, Harris JK, Wilson JA, Melvill R, Smit BJ, Slabbert JP. Stereotactic proton beam therapy of skull base meningiomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 49:99–105.
  • Arvold ND, Niemierko A, Broussard GP, Adams J, Fullerton B, Loeffler JS, Shih HA. Projected second tumor risk and dose to neurocognitive structures after proton versus photon radiotherapy for benign meningioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jul 15;83(4):e495-500.
  • Doolan PJ, Alshaikhi J, Rosenberg I, Ainsley CG, Gibson A, D’Souza D, Bentefour el H, Royle G. A comparison of the dose distributions from three proton treatment planning systems in the planning of meningioma patients with single-field uniform dose pencil beam scanning. J Appl Clin Med Phys. 2015 Jan 8;16(1):4996.
  • Moyal L, Vignal-Clermont C, Boissonnet H, Alapetite C. Results of fractionated targeted proton beam therapy in the treatment of primary optic nerve sheath meningioma. J Fr Ophtalmol. 2014 Apr;37(4):288-95.
  • Chan AW, Bernstein KD, Adams JA, Parambi RJ, Loeffler JS. Dose escalation with proton radiation therapy for high-grade meningiomas. Technol Cancer Res Treat.2012 Dec;11(6):607-14.
  • Kosaki K, Ecker S, Habermehl D, Rieken S, Jäkel O, Herfarth K, Debus J, Combs SE. Comparison of intensity modulated radiotherapy (IMRT) with intensity modulated particle therapy (IMPT) using fixed beams or an ion gantry for the treatment of patients with skull base meningiomas.  Radiat Oncol. 2012 Mar22;7:44.

The results of treatment with low-grade gliomas:

  • Fitzek MM, Thornton AF, Harsh GT, Rabinov JD, Munzenrider JE, Lev M, Ancukiewicz M, Bussiere M, Hedley-Whyte ET, Hochberg FH, Pardo FS. Dose-escalation with proton/photon irradiation for Daumas-Duport lowergrade glioma: results of an institutional phase I/II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51:131–7.
  • Hauswald H, Rieken S, Ecker S, Kessel KA, Herfarth K, Debus J, Combs SE. First experiences in treatment of low-grade glioma grade I and II with proton therapy. Radiat Oncol. 2012 Nov 9;7:189.
  • Fisher BJ, Hu C, Macdonald DR, Lesser GJ, Coons SW, Brachman DG, Ryu S,Werner-Wasik M, Bahary JP, Liu J, Chakravarti A, Mehta M. Phase 2 study of temozolomide-based chemoradiation therapy for high-risk low-grade gliomas:preliminary results of radiation therapy oncology group 0424. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Mar 1;91(3):497-504.

 

Results of treatment of chordoma and chondrosarcoma:

  • Noël G, Feuvret L, Calugaru V, Dhermain F, Mammar H, Haie-Méder C, Ponvert D, Hasboun D, Ferrand R, Nauraye C, Boisserie G, Beaudré A, Gaboriaud G, Mazal A, Habrand JL, Mazeron JJ. Chordomas of the base of the skull and upper cervical spine. One hundred patients irradiated by a 3D conformal technique combining photon and proton beams. Acta Oncol. 2005; 44(7):700-8. (abstract)
  • Berson AM, Castro JR, Petti P, Phillips TL, Gauger GE, Gutin P, Collier JM, Henderson SD, Baken K. Charged particle irradiation of chordoma and chondrosarcoma of the base of skull and cervical spine: the Lawrence Berkeley Laboratory experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988; 15:559–65. (abstract)
  • Staab A, Rutz HP, Ares C, Timmermann B, Schneider R, Bolsi A, Albertini F, Lomax A, Goitein G, Hug E. Spot-scanning-based proton therapy for extracranial chordoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 81(4):e489-96. (abstract)

Results of treatment of other CNS carcinomas:

  • Combs SE, Kessel K, Habermehl D, Haberer T, Jäkel O, Debus J. Proton and carbon ion radiotherapy for primary brain tumors and tumors of the skull base. Acta Oncol. 2013 Oct;52(7):1504-9.
  • M.Desai, R.C.Rockne, A.W. Rademake. Overall Survival (OS) and Toxicity Outcomes Following Large-Volume Re-irradiation Using Proton Therapy (PT) for Recurrent Glioma Int J RadiatOncolBiolPhys. 2014 Sep 1;90(1):S286.
  • Matsuda M, Yamamoto T, Ishikawa E, Nakai K, Zaboronok A, Takano S, MatsumuraA. Br Prognostic factors in glioblastoma multiforme patients receiving high-dose particle radiotherapy or conventional J Radiol. 2011 Dec;84 Spec No 1:S54-60.
  • Brown AP, Barney CL, Grosshans DR, McAleer MF, de Groot JF, PuduvalliVK,Tucker SL, Crawford CN, Khan M, Khatua S, Gilbert MR, Brown PD, Mahajan A. Proton beam craniospinal irradiation reduces acute toxicity for adults with Int J RadiatOncolBiolPhys. 2013 Jun 1;86(2):277-84.
  • Harsh GR, Thornton AF, Chapman PH, Bussiere MR, Rabinov JD, LoefflerJS. Int J RadiatOncolBiolPhys. 2002 Sep 1;54(1):35-44.
  • Weber DC, Chan AW, Bussiere MR, Harsh GR 4th, Ancukiewicz M, Barker FG 2nd,Thornton AT, Martuza RL, Nadol JB Jr, Chapman PH, Loeffler JS. Proton beam radiosurgery for vestibular schwannoma: tumor control and cranial nerve toxicity. 2003 Sep;53(3):577-86; discussion 586-8

Expected benefit of proton therapy applied within the proposed protocol

Proton therapy applied by following the PTC protocol offers:

  1. Improved treatment results owing to the increased radiation doses applied to chordomas, chondrosarcomas and Grade 2-3 meningiomas without increasing the toxicity of the treatment.
  2. Fewer or less severe long-term adverse effects that require active treatment
  3. Improved patients’ quality of life owing to the less severe and shorter adverse effects and a higher chance for preservation of the quality of life.

Use of proton therapy in the treatment of lymphomas

Malignant lymphomas are a common diagnosis treated at proton centers around the world. The reason is the complexity of target volumes, the high curability of the disease and efforts to reduce late adverse effects in view of the expected long-term survival of patients.

Justification of the suitability of proton therapy in malignant lymphomas is based on the 2016 NCCN Guidelines as well as on the 2013 Czech Lymphoma Study Group guideline, Diagnostic and Therapeutic Procedures in Patients with Malignant Lymphomas section. Both standards refer to the possibility of using proton radiotherapy depending on clinical situations, particularly where it is necessary to consider the reduction of late adverse effects of radiotherapy.

Indications of proton therapy for example, recommended here:

MD Anderson Cancer Centrehttp://www.mdanderson.org/patient-and-cancer-information/proton-therapy-center/conditions-we-treat/lymphomas/index.html

Scripps proton therapy center, San Diegohttp://www.scripps.org/services/cancer-care__proton-therapy/conditions-treated__proton-therapy-for-lymphoma

University of Floridahttp://www.floridaproton.org/cancers-treated/hodgkin-lymphoma

Astro, PTCOG, OR PTC

Indication of proton therapy and radiation treatment strategies

The issues of radiotherapy for lymphomas

Problems encountered in radiation therapy for lymphomas primarily consist in the necessity of reducing some types of acute toxicity (radiation pneumonitis, radiation myelopathy such as Lhermitte’s syndrome), as it is crucial to reduce late toxicity of RT (cardiotoxicity, valvular defects, risk of secondary malignancies, such as breast cancer, lung cancer, post-radiation fibrosis). Due to
a very good prognosis for patients with lymphomas (especially for patients with Hodgkin’s lymphoma, with up to 80% long-term survival, and those with NHL with up to 60% long-term survival) and the age of disease manifestation, a large percentage of patients can survive long enough to develop late and very late toxicity, which may occur even several decades after the therapy.

Given the presence of many high-risk structures with sensitivity to radiation damage in the area surrounding a lymphoma infiltrate or sites of original lymphoma infiltration, which is even more increased over the previous completed chemotherapy (spinal cord, and in patients with supradiaphragmatic involvement: salivary glands, swallowing tract, respiratory tract, oral cavity, heart, mammary gland; and in patients with subdiaphragmatic involvement, e.g. intestinal loops, kidney, liver, urine, bladder, rectum), it is very important to minimize the dose to these high-risk organs. The problem is not only the exposure of healthy tissues to the borderline (limit) dose, but also the irradiation of a large volume of healthy tissues with lower doses of RT (5-8 Gy/RT series). This low dose usually does not cause any acute or apparent late toxicity, but in long-term survivors, the irradiated tissue may accumulate mutations which can lead to the formation of secondary tumors (e.g. lung tumors, breast tumors, non-Hodgkin lymphoma, gastrointestinal tumors) or
a functional impairment of the organs.

In this case, even modern conventional photon therapy provides no options for reducing the doses to organs at risk. Conversely, the use of some modern techniques of multiple-field photon RT (IMRT) can lead to an increase in the volume of tissues irradiated with a low dose and increase the risk of secondary malignancies.

 

Acute and late toxicity of conventional radiotherapy:

  • Acute toxicity: post radiation pneumonitis gr. II and higher: 10-15%, post radiation mucositis gr. II and higher: 10%, dysphagia gr. II and higher: 30%.
  • Late toxicity: post radiation myelopathy of Lhermittov’s syndrome 10%, post radiation hypofunction of the thyroid 30-40%.
  • Very late toxicity: secondary malignity up to 20%, 20 years after conventional radiotherapy, (of which the emergence of breast cancer is an important volume of the mammary gland, that receives the dose of 4Gy and higher; in lung tumours the volume of the lung receiving
    a dose of 5 Gy or higher is the main risk factor), cardiovascular toxicity – in patients after treatment of Hodgkin Lymphoma is 2.2 – which is a 7 times higher risk of the manifestation of cardiovascular disease (conventional radiotherapy to the mediastinum is associated with a higher risk of heart valve impairment, impairment of the coronary arteries and associated ischemic heart disease and congestive heart failure).

Due to the very positive prognosis for patients with lymphoma, and an associated long-life expectancy, a significant number of patients after lymphoma treatment have been known to suffer from late radiation therapy toxicity. This toxicity can occur up to several decades after treatment. During the time patients are cured from Hodgkin’s lymphoma and some types of non-Hodgkin’s lymphomas the probability of death from lymphoma is decreased and conversely there is increased risk of death from other types of diseases associated with the toxicity of previous cancer treatment. The dominant causes of deaths associated with late toxicity are cardiovascular diseases and secondary tumours (secondary malignancy).

RT techniques in the treatment of lymphomas

Lymphoma RT is associated with certain specificities compared with RT of most solid (non-haematological) tumours. Lymphoma, as a radiosensitive disease, usually does not require the use of a total radiation dose exceeding the limits of the surrounding tissues.  However, minimizing of exposure of surrounding healthy tissues is essential. Their irradiation is associated with significant limitations for the patient, as the development of acute postradiation toxicity, but may also pose
a risk of late and very late toxicity. Therefore, classical dose limits for risk organs cannot be used in lymphomas as in the RT of the majority of solid tumours.

In the last decade, we have seen the spectrum of available RT techniques significantly extended. In the field of photon RT techniques, 3D conformal RT (3D-RT) is commonly available. Advanced techniques include intensity modulated RT (IMRT), volumetric arc RT (VMAT) and helical tomotherapy (HT). As for RT techniques using another source of ionizing radiation, proton RT is available (pencil beam scanning technique). The deep inspiration breath hold technique can be used in patients requiring mediastinal or epigastrial irradiation.

Photon techniques

However, photon techniques (IMRT, VMAT, tomotherapy) are considered less useful when compared with the benefits for other malignancies. In addition, the older 3D-CRT still maintains its position. The use of modern techniques should be individualized after considering the potential benefits and risks. The benefits of these highly conformal techniques primarily include the reduction of the volume of tissue exposed to high doses of radiation (i.e. a dose close to the prescribed dose for the target volume).  The disadvantages of these techniques include mainly low-dose bath (i.e. a large volume of tissue irradiated with middle and low doses of radiation, possibly increasing the risk of induction of secondary malignancies and late functional impairment) and a theoretical risk of target volume underdosing in the irradiation of moving targets without the possibility of fixation or tracking (e.g. mediastinal irradiation without gating).

Mediastinal irradiation in the maximum inspiration (deep inspiration breath-hold DIBH)

DIBH in mediastinal lymphoma RT is currently a debated and topical subject. This technique is relatively simple and feasible in most patients with mediastinal lymphomas or the need of radiation of epigastrium. It uses active control of the patient’s breathing. Hence, irradiation is active only in deep inspiration (patients are usually able to maintain this position for 15 to 20 seconds). Centres using DIBH must have the equipment necessary to capture the spirometry curves and must be able to synchronize irradiation with the specified respiratory phase of the patient (irradiation is shut down at the beginning of the patient’s exhalation).  Active breathing control increases the sparing of lung tissue, the heart, and coronary arteries, primarily in upper mediastinal tumours RT. Moreover, it reliably ensures a total fixation of the mediastinum during RT and reduces the risk of missing the target volume.

Proton therapy and current data

Proton radiotherapy is the next logical step in the evolution of radiotherapy, as the standard photon RT has reached its physical limits. Data on the safety of proton RT are long-term, e.g. in paediatric cancer patients. Currently, there are new results of 2 clinical studies of treatment outcomes and toxicity of proton RT in mediastinal lymphomas. The first study by Hoppe et al. published in August 2014 dealing with involved node proton RT in the treatment of Hodgkin lymphoma reports the prospective phase II study results. The available results indicate that it is a safe treatment as regards the undesirable side effects and the treatment outcomes. The study was performed in a cohort of 22 patients with a newly diagnosed Hodgkin’s lymphoma in the period from June 2009 to June 2013. The patients were in the stages I-III. 3 irradiation plans were performed after the completion of chemotherapy — one plan for proton irradiation and 2 plans for photon radiotherapy (3D conformal radiotherapy, IMRT). The optimal chosen plan was the one associated with the dose of 4 Gy and higher in the lowest body volume. 15 patients underwent proton RT. Median follow-up of patients after proton RT was 37 months (26-55 months). The evaluated data indicate 93% survival without a relapse of the disease 3 years after the treatment. None of the patients suffered from a severe acute or late adverse effect (grade III and higher).

The second study from Massachusetts General Hospital at Harvard Medical School by Winkfield et al. published in October 2015 deals with the evaluation of the 8-year results of proton RT in mediastinal lymphomas. This is the largest study evaluating the outcomes in 46 patients with HL and NHL (34 HL, 12 NHL). Proton RT significantly reduces the dose for cardiac structures, lungs, spinal cord and the integral dose. It is a very well-tolerated treatment that also provides excellent local control (5-year OS of 98%, 5-year PFS 80%, 5-year TFS 78%).

It has been repeatedly demonstrated that proton RT reduces the exposure of healthy surrounding organs (high, medium and low doses) and minimizes the total radiation load of the patient.  The use of the proton RT reduces the risk of acute pulmonary toxicity (a significant reduction of the risk of radiation pneumonitis, particularly in large-scale or repeated irradiation of the lymph system over the diaphragm), the incidence of spinal cord lesions (especially of Lhermitte’s syndrome), sometimes also the incidence of dysphagia and odynophagia, xerostomia, nausea, diarrhoea and fatigue. The reduction of the risk of late and very late toxicity has already been mentioned. Moreover, proton RT often allows repeated irradiation in chemoresistant lymphomas with the possibility of dose escalation (repeated irradiation after TBI, repeated irradiation of the mediastinum or an affection under the diaphragm).

Few years ago, prestigious treatment protocols of the American organization the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) included a reference to the possible use of proton RT in all the types of lymphomas. The latest version of these prestigious protocols created by globally recognized experts in the treatment of cancer has extended the general recommendations for the proton therapy in the treatment of all types of lymphomas. Proton RT is now considered an advanced RT technique in lymphomas that may offer a clinically significant and substantial advantage in the form of sparing of important high-risk organs. Moreover, these protocols negate the requirement for randomized clinical trials for the proton RT (as a technique with a potential to reduce late and very late toxicity) to be included in the clinical practice. A technique that is associated with clinically significant minimization of the risk of organ exposure, still with maintained irradiation of the target volume, should be considered, regardless of the availability of the randomized clinical trials results. It is very unlikely that we will soon have data that would enable us to quantify the risk of late toxicity after individual advanced RT techniques, since a minimum of 10 years and longer is necessary to evaluate these results. Therefore, the theoretical assumption of surrounding tissue sparing and of good irradiation of the target volume is sufficient for the indication of proton RT.

Proton radiotherapy makes it possible to significantly reduce the dose to critical structures, in particularly in patients with mediastinal involvement. This involves in particular dose reduction to:

  • lung tissue
  • heart muscle
  • heart valves
  • coronary arteries
  • esophagus
  • spinal cord
  • mammary glands

The level of dose reduction is highly individual. Generally, the structures that have the maximum benefits from proton radiotherapy are those located further away from the target volume (a typical example is dose reduction to the spinal cord to 0 Gy).

Summary of the advantages of proton radiotherapy:

  • Decreased acute toxicity:better sparing of healthy tissue with a lower risk of acute toxicity and associated expenses. associated with post radiation toxicity (corticosteroid therapy and oxygen therapy, or artificial lung ventilation in the case of post radiation pneumonitis, artificial nutrition in case of dysphagia and mucositis, treatment of gastrointestinal issues with the need for rehydration)
  • Decreased late and very late toxicity: greatly improved sparing of healthy tissue from unwanted radiation (due to the accuracy of protons), a lower risk of cardiovascular problems and secondary malignancies leading to an overall obvious improvement in quality of life as well as
    a reduced need for treating complications (collateral damage) arising from treatment-related damage to healthy tissue later in life.
  • Experience of experts from the Proton Center in Prague

 

A total of 53 patients with a lymphoma were treated in the Proton Therapy Center from 4/2013 to 4/2016. 4 further patients with a mediastinal affection are being prepared or actually in treatment. In the above stated group of patients, 46 patients underwent proton RT of an affection located over the diaphragm including the mediastinum. The IS-RT definition of the target volume has been used since 3/2015 (12 patients). Since 4/2015, the maximum inspiration technique (DIBH) has been used in most patients — a total of 10 patients. The proton RT technique used in these patients was pencil beam scanning (PBS). To our knowledge, PTC is one of the first centres, where patients receiving the PBS radiotherapy in deep inspiration (DIBH). None of the patients developed clinically significant toxicity associated with the radiotherapy. None of the 25 evaluable patients (3 years or more after the end of irradiation) suffered from recurrences in the irradiated area or severe postradiation toxicity (grade II and higher).

Indications of proton radiotherapy according to PTC protocols:

Hodgkin’s lymphoma:

  • Patients with residual involvement of the mediastinum and subdiaphragmatic region, especially those with grade III to IV Hodgkin’s lymphoma achieving suboptimal response to chemotherapy;
  • Patients with grade I to II disease at a young age (up to 35-40 years of age) with mediastinal involvement.

Lymphomas of all histological subtypes, anatomically located near the structures with limiting toxicity
(ENT, in the proximity of ovaries in women of childbearing age, reradiation of already irradiated areas due to lymphoma or other diagnosis)

 

Non-Hodgkin’s lymphoma:

  • Patients with residual involvement of the mediastinum and subdiaphragmatic region in whom no rescue systemic treatment is indicated.
  • Rare histological subtypes of NHL localized in the ENT area (e.g. NK/T-cell lymphoma), the need for escalation of the radiation dose.

Advantages of proton therapy

The main advantage of proton therapy is:

  • dose reduction to critical organs, with subsequent reduction of the risk of late and very late undesirable effects.

As an example, we can provide links to publications addressing comparative dosimetric parameters of photon and proton plans or provide proof of irradiation plans in each particular case, thus proving the correctness of indications.

When comparing IMRT and proton RT of the mediastinum, we can see a clear benefit in reducing the burden on healthy tissues, namely the lungs, mammary glands and body volume. This work demonstrated a dose reduction to the pulmonary parenchyma in patients with mediastinal lymphoma by up to 1/3 or 1/2 compared to conventional photon RT. Dose reduction per body volume in a patient who received the dose of 4 to 30 CGE, was reduced by one half, and the mean dose to mammary glands was also reduced. The dose delivered to the heart, thyroid and salivary glands were comparable when using all three RT techniques. During the irradiation of the mediastinum, a significant sparing of the pulmonary parenchyma, mammary glands, as well as
a lower burden on body tissues due to lower and middle-dose radiation was repeatedly demonstrated. For the heart and other organs at risk, the burden reduction is determined by the location of the volume to be irradiated.

Conclusion:

The advantages of using proton radiotherapy in patients with lymphomas should be identical in terms of the prognosis and age of patients as in pediatric patients. Due to this benefit, proton radiation therapy was included in treatment protocols of the National Cancer Comprehensive Network as the radiotherapy of choice for all types of lymphomas.

Problems encountered in radiation therapy for lymphomas consist in the necessity of reducing some types of acute toxicity (radiation pneumonitis, radiation myelopathy such as Lhermitte’s syndrome), and in particular the need to reduce the risk of late toxicity of RT (cardiac toxicity, risk of secondary malignancies such as breast cancer, lung cancer, post-radiation fibrosis).

Due to a very good prognosis for patients with lymphomas (Hodgkin’s lymphoma, with long-term survival in up to 80% of patients, and non-Hodgkin’s lymphoma with long-term survival in up to 60% of patients) and the age of disease manifestation, a large percentage of patients can survive long enough to develop late and very late toxicity.

The problem is not only the exposure of healthy tissues to a borderline (threshold) dose, but also the irradiation of the volume of healthy tissue with lower doses of RT (5-8 Gy per RT series) that may contribute to the development of late toxicity.

In this case, even modern photon therapy provides no options for reducing the doses to organs at risk. Conversely, the use of some modern techniques of multiple-field photon RT (IMRT, VMAT) can lead to an increase in the volume of tissues irradiated with a low dose and increase the risk of secondary malignancies. Due to the early age of occurrence and a long estimated survival in a large percentage of patients, the use of proton RT in the treatment of lymphomas offers similar potential as in pediatric patients.

Proton RT, in the Czech Republic also available in its most advanced form (pencil beam scanning with DIBH RT), should always be considered in patients requiring mediastinal RT or repeated irradiation.

Picture: Example plan: (a) photon IMRT, (b) proton IMPT, 

   b 

(c) DVH (dose-volume histogram)

References:

  1. Chera SB, Rodriquez Ch, et al. Dosimetric Comparison of Three Different Involved Nodal Irradiation Techniques for Stage II Hodgkin’s Lymphoma Patients: Conventional Radiotherapy, Intensity-Modulated Radiotherapy, and Three-Dimensional Proton Radiotherapy. International Journal of Radiation Oncology * Biology * Physics, Volume 75, Issue 4, Pages 1173-1180, 15 November 2009
  2. Li J., Dabais B. Rationale for and Preliminary Results of Proton Beam Therapy forMediastinal Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 81, Issue 1, Pages 167-174, 1 September 2011
  3. Hoppe BS, Flampouri S.,et al. Consolidative Involved-Node Proton Therapy for Stage IA-IIIB Mediastinal Hodgkin Lymphoma: Preliminary Dosimetric Outcomes From a Phase II Study. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 83, Issue 1, Pages 260-267, 1 May 2012
  4. Chera BS, Rodriquez Ch., et al. Dosimetric Comparison of Three Different Involved Nodal Irradiation Techniques for Stage II Hodgkin’s Lymphoma Patients: Conventional Radiotherapy, Intensity-Modulated Radiotherapy, and Three-Dimensional Proton Radiotherapy. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 75, Issue 4, Pages 1173-1180, 15 November 2009
  5. Hoppe BS., et al. Effective Dose Reduction to Cardiac Structures Using Protons Compared with 3DCRT and IMRT in Mediastinal Hodgkin Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics Article in Press, Received 23 October 2011; received in revised form 25 October 2011; accepted 8 December 2011. published online 05 March 2012
  6. Hoppe BS, Flampouri S., et al. Reducing the Dose to the Cardiac Chambers, Valves, and Vessels with Proton Therapy Compared with 3D-CRT and IMRT in Patients with Mediastinal Hodgkin Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 81, Issue 2, Supplement , Page S20, 1 October 2011
  7. Chen Y., Adams J., et al. Preliminary Experience with Proton Radiotherapy in Mediastinal Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics Volume 78, Issue 3, Supplement , Page S547, 1 November 2010
  8. Crew JB, James JA., et al. Dosimetric Comparison of Uniform Scanning Proton Therapy, Helical Tomotherapy, and Volumetric Modulated Arc Therapy in the Treatment of Bilateral Orbital Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 78, Issue 3, Supplement , Pages S806-S807, 1 November 2010
  9. Rodriguez C., Chera BS., et al. Proton Radiotherapy for Hodgkin’s Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics.Volume 72, Issue 1, Supplement , Pages S124-S125, 1 September 2008
  10. Chung CS, Yoc T. et al. Proton Radiation Therapy and the Incidence of Secondary Malignancies. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 69, Issue 3, Supplement , Pages S178-S179, 1 November 2007
  11. Andolino DL, Hoene T, Xiao L, Buchsbaum J, Chang AL Dosimetric comparison of involved-field three-dimensional conformal photon radiotherapy and breast-sparing proton therapy for the treatment of Hodgkin’s lymphoma in female pediatric patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Nov 15;81(4):e667-71. Epub 2011 Apr 1
  12. Hoppe BS et al., Involved-node proton therapy in combined modality therapy for Hodgkin lymphoma: results of a phase 2 study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Aug 1;89(5):1053-9.
  13. Zeng, C., et al. Proton Pencil Beam Scanning for Mediastinal Lymphoma: Dosimetric Evaluation and 4-Dimensional Robustness Assessment. International Journal of Radiation Oncology • Biology • Physics , Volume 90, Issue 1, S922
  14. Winkfield KM, et al. Proton Therapy for Mediastinal Lymphomas: An 8-year Single-institution Report. International Journal of Radiation Oncology • Biology • Physics, Vol. 93, Issue 3, E461. Published in issue: November 01 2015
  15. Sachsman S, et al. Proton therapy in the management of non-Hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma. 2015 May. 18:1-5. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25669925.
  16. Plastaras JP, et. Al. Special cases for proton beam radiotherapy: re-irradiation, lymphoma, and breast cancer. Semin Oncol. 2014. Dec;41(6):807-19. doi: 10.1053/ j.seminoncol. 2014.10.001. Epub 2014 Oct 7. Review. PubMed PMID: 25499639.
  17. Lohr F, et al. Novel radiotherapy techniques for involved-field and involved-node treatment of mediastinal Hodgkin lymphoma: when should they be considered and which questions remain open? Strahlenther Onkol. 2014 Oct;190(10):864-6, 868-71. doi: 10.1007/s00066-014-0719-9. Epub 2014 Sep 11. Review. PubMed PMID: 25209551.

Treatment protocols of proton therapy for lymphoma:

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nhl.pdf

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hodgkins.pdf

http://www.postersessiononline.com/173580348_eu/congresos/13icml/aula/-P_174_13icml.pdf

Как максимально быстро попасть на лечение?

ЗАПИШИТЕСЬ НА БЕСПЛАТНУЮ КОНСУЛЬТАЦИЮ

ikona

Other informations

Диагнозы, которые мы лечим


ЗАПИШИТЕСЬ