Menu
CZE
Infolinka +420 222 999 000

Maligní lymfomy

Použití protonové terapie v léčbě maligních lymfomů

Maligní lymfomy jsou častou diagnosou léčenou v protonových centrech ve světě. Důvodem je složitost cílových objemů, vysoká kurabilita těchto onemocnění a snaha o redukci pozdních nežádoucích účinků při dlouhé očekávané době přežití nemocných.

Zdůvodnění vhodnosti indikace protonové terapie u maligních lymfomů má opodstatnění také v NCCN guidelines z roku 2016, dále v části diagnostické a léčebné postupy u nemocných s maligními lymfomy české Kooperativní lymfomové skupiny z roku 2013. Oba standardy zmiňují možnost použití protonové radioterapie v závislosti na klinických situacích, zejména tam, kde je nutno brát v úvahu redukci pozdních nežádoucích účinků radioterapie.

Pro indikaci protonové léčby u maligních lymfomů viz například:

Indikace protonové terapie a taktika léčby zářením

Problematika RT lymfomů

Problematika RT lymfomů spočívá hlavně v nutnosti redukce některých typů akutní toxicity (postradiační pneumonitida, postradiační myelopatie charakteru Lhermittova syndromu) a zásadní je nutnost redukce pozdní toxicity RT (kardiotoxicity, chlopenní vady, riziko sekundárních malignit-ca prsu, ca plic, postradiační fibrózy). Vzhledem k velmi dobré prognoze pacientů s lymfomy (hlavně v případě Hodgkinova lymfomu-dlouhodobé přežití až 80%, u NHL – dlouhodobé přežití až u 60% pacientů) a věku manifestace onemocnění se velká část pacientů může dožít pozdní a velmi pozdní toxicity, která může vznikat až několik desetiletí po léčbě.

Vzhledem k přítomnosti mnoha rizikových struktur se senzitivitou k radiačnímu poškození v okolí lymfomového infiltrátu či místa původní lymfomové infiltrace, která je ještě navýšena po předchozí absolvované chemoterapii (mícha, u nadbráničního postižení -slinné žlázy, polykací cesty, dýchací cesty, ústní dutina, srdce, prsní žlázy, u podbráničního postižení – střevní kličky, ledviny, játra, moč. měchýř, konečník) je velmi důležité minimalizovat dávku na tyto rizikové orgány. Problematické ale není jen ozáření zdravých tkání do hraniční (limitní) dávky, ale i ozáření objemu zdravé tkáně nižšími dávkami RT (5-8Gy/serii RT). Tato nízká dávka většinou nezpůsobí vznik žádné akutní ani zjevné pozdní toxicity, ale u dlouhodobě přežívajících pacientů se v takto ozářené tkáni mohou indukovat mutace, které mohou vyústit až do vzniku sekundárního nádoru (např. nádory plic, nádory prsů, non- Hodgkinské lymfomy, GIT nádory) nebo funkčního postižení orgánů.

V tomto případě již ani moderní konvenční fotonová terapie neskýtá možnosti pro snížení dávek na rizikové orgány, naopak při užití některých moderních technik fotonové RT z více polí (IMRT) může docházet k navýšení objemu tkáně ozářené nízkou dávkou a zvyšovat riziko vzniku sekundárních malignit.

Příklady toxicity radioterapie maligních lymfomů jsou:

  • Akutní toxicita fotonové RT: postradiační pneumonitis gr.II a vyšší: 10-15%, postradiační mucositis gr.II a vyšší: 10%, dysfagie gr.II a vyšší: 30%.
  • Pozdní toxicita fotonové RT: postradiační myelopatie charakteru Lhermittova syndromu 10%, postradiační hypofunkce štítné žlázy 30-40%.
  • Velmi pozdní toxicita terapie HL: sekundární malignity až 20% ve 20 letech od skončení RT (z toho pro vznik nádorů prsu je důležitý objem prsní žlázy, který obdrží dávku 4Gy a vyšší, pro vznik nádorů plic je důležitý objem plic, který obdrží dávku 5Gy a vyšší), kardiovaskulární toxicita-u pacientů po léčbě HL je 2.2-7xvyšší riziko manifestace kardiovaskulárního onemocnění (mediastinální RT je signifikantně asociována se zvýšením rizika postižení srdečních chlopní, postižením koronárních arterií a tím spojené ICHS a rizikem městnavého srdečního selhání).

S časem u Hodgkinova lymfomu a do jisté míry i u některých non- Hodgkinových lymfomů klesá pravděpodobnost úmrtí na lymfom a naopak se zvyšuje riziko úmrtí na jiný typ onemocnění, které může souviset s toxicitou proběhlé protinádorové terapie. V příčinách těchto úmrtí dominují kardiovaskulární onemocnění a sekundární malignity.

Protonová radioterapie je schopná minimalizovat dávku na oblast okolních rizikových orgánů. Tato výhoda je žádoucí hlavně při RT na oblast mediastina, na oblast dutiny břišní a pánve, na oblast vedlejších dutin nosních a popř. Waldeyerova mízního okruhu.

Techniky RT v léčbě lymfomů

RT lymfomů přináší určitá specifika ve srovnání s RT většiny solidních (ne-hematologických) nádorů. Lymfomy jako radiosenzitivní onemocnění většinou nevyžadují aplikaci celkové dávky záření, která přesahuje limity okolních tkání. O to více však musíme dbát na minimalizaci ozáření okolních zdravých tkání, jejichž ozáření není limitující stran vývoje akutní postradiační toxicity, ale může znamenat riziko vývoje pozdní a velmi pozdní toxicity. Pro lymfomy tedy nelze užívat klasické limitní dávky pro rizikové orgány jako při RT většiny solidních tumorů. V posledním desetiletí pozorujeme široké rozšíření spektra dostupných technik RT. Z fotonových technik RT je v ČR k dispozici běžně dostupná technika 3D konformní RT (3D-RT), z pokročilejších technik pak RT s modulovanou intenzitou (IMRT), volumetric arc RT (VMAT) a helikální tomoterapie(HT). Z RT technik užívajících jiný zdroj ionizujícího záření je k dispozici protonová RT (technika pencil beam scanning). U pacientů s nutností ozáření mediastina či epigastria je pak možné použít protonovou techniku v maximálním nádechu (deep inspiration breath hold technika).

Fotonové techniky

Fotonové techniky (IMRT, VMAT, tomoterapie) jsou však považované za méně užitečné techniky ve srovnání s přínosem u ostatních malignit. Své místo zde tak stále má i starší 3D-CRT. Užití moderních technik má být individualizované po zvážení možných přínosů a rizik. Mezi přínosy těchto vysoce konformních technik patří především zmenšení objemu tkáně vystavené vysoké dávce záření (tj. dávce blížící se dávce předepsané do cílového objemu). Nevýhodami těchto technik jsou především tzv. low-dose bath (tedy velký objem tkáně ozářené středními a nízkými dávkami záření, což může navyšovat riziko indukce sekundárních malignit a pozdního funkčního poškození) a teoretické riziko poddávkování cílového objemu při ozařování pohyblivých cílů bez možnosti jejich fixace či trackingu (například ozařování mediastina bez užití gatingu).

Technika ozařování mediastina v maximálním nádechu (deep inspiration breath hold-DIBH)

DIBH při RT mediastinálních lymfomů je velmi diskutované a aktuální téma. Tato technika je relativně jednoduchá a proveditelná u většiny pacientů s mediastinálními lymfomy nebo nutností ozáření epigastria. Znamená aktivní kontrolu dechu pacienta, který je pak ozařován pouze v poloze maximálního nádechu (jehož trvání je pacient schopen udržen většinou po dobu 15-20 vteřin). Pracoviště praktikující DIBH musí disponovat nutným vybavením pro snímání spirometrické křivky a musí být možné synchronizovat záření s dechovou fází pacienta (záření se vypíná při zahájení výdechu pacienta). Aktivní kontrola dechu zvyšuje šetření plicní tkáně, srdce, koronárních artérií, a to především při RT horní mediastinální tumorozní masy, navíc celkem spolehlivě zajišťuje fixaci mediastina v průběhu RT a snižuje tak riziko minutí cílového objemu.

Protonová terapie a aktuální data

Protonová radioterapie představuje další logický krok ve vývoji radioterapie, neboť standardní fotonová RT již dosáhla svých fyzikálních limitů. Data o bezpečnosti protonové RT jsou dlouhodobá například u pediatrických onkologických pacientů. Aktuálně jsou k dispozici výsledky 2 klinických studií zabývajících se léčebnými výsledky a toxicitou protonové RT mediastinálních lymfomů. První studie autorů Hoppe et al. publikovaná v srpnu 2014 zabývající se involved node protonovou RT v léčbě Hodgkinova lymfomu reportuje výsledky prospektivní studie fáze II. Z dostupných výsledků je patrné, že se jedná o léčbu bezpečnou stran nežádoucích účinků i léčebných výsledků. Studie probíhala na vzorku 22 pacientů s nově diagnostikovaným Hodgkinovým lymfomem v období od června 2009 do června 2013. Jednalo se o pacienty ve stadiu I-III. Po absolvování chemoterapie byly provedeny 3 ozařovací plány – 1 plán pro protonové ozařování a 2 plány pro fotonové ozařování (3D konformní radioterapie, IMRT). Jako optimální byl vybrán plán, který zatěžoval nejmenší objem těla dávkou 4 Gy a více. 15 pacientů pak absolvovalo protonovou RT. Medián sledování pacientů po protonové RT byl 37 měsíců (26-55 měsíců). Hodnocená data ukazují na 93 % přežití bez relapsu nemoci 3 roky po léčbě. Žádný z pacientů neměl vážnější akutní ani pozdní nežádoucí účinky (grade III a výše).

Druhá studie z Massachusetts General Hospital a Harvard Medical School autorů Winkfield et al. Publikovaná v říjnu 2015 se zabývá zhodnocením 8-letých výsledků protonové RT mediastinálních lymfomů. Jedná se o největší studii hodnotící výsledky u 46 pacientů s HL i NHL (34 HL, 12 NHL). Protonová RT signifikantně snižuje dávku na srdeční struktury, plíce, míchu a integrální dávku. Jedná se o velmi dobře tolerovanou léčbu, která navíc zajišťuje vynikající lokální kontrolu (5-ti leté OS 98%, 5-ti letý PFS 80%, 5-ti letý TFS 78%).

Bylo opakovaně prokázáno, že protonová RT snižuje ozáření zdravých okolních orgánů (vysokými, středními i nízkými dávkami záření) a minimalizuje celkovou zátěž těla pacienta radiací. Užití protonové RT nabízí redukci rizik vývoje akutní toxicity plicní (významné snížení rizika postradiační pneumonitis, a to především u rozsáhlého či opakovaného ozáření nadbráničních lymfatik), redukce výskytu míšního postižení (především Lhermittova syndromu), někdy též snížení výskytu dysfagie a odynofagie, xerostomie, nausey, průjmu a celkové únavy. Redukce rizik vývoje pozdní a velmi pozdní toxicity již byla zmíněna. Protonová RT navíc často umožňuje opakované ozáření u chemorezistentních lymfomů i s možností eskalace dávky (reiradiace po TBI, opakované ozáření mediastina, podbráničního postižení).

Prestižní léčebné protokoly americké organizace National Comprehensive Cancer Network (NCCN) již před několika lety zařadily do možností provedení RT všech typů lymfomů zmínku o možném užití protonové RT. V nejnovější verzi těchto prestižních protokolů, které vytvářejí jedni z nejlepších celosvětově uznávaných odborníků na léčbu onkologických onemocnění, došlo k rozšíření tohoto obecného doporučení. Protonová RT je nyní řazena mezi pokročilé techniky RT lymfomů, které mohou nabídnout klinicky významnou a podstatnou výhodu v šetření důležitých rizikových orgánů. Navíc tyto protokoly popírají požadavek na nutnost provádění randomizovaných klinických studií k tomu, aby mohla být protonová RT (jako technika s potenciálem snížit pozdní a velmi pozdní toxicitu) používána v klinické praxi. Technika, která je spojena s klinicky významnou minimalizací ozáření rizikových orgánů za předpokladu zachovaného ozáření cílového objemu, má být zvážena bez ohledu na to, že nejsou k dispozici výsledky randomizovaných klinických studií. Je velmi nepravděpodobné předpokládat, že budeme mít v blízké době k dispozici data, která by byla schopna kvantifikovat rizika pozdní toxicity po jednotlivých pokročilých technikách RT, neboť ke zhodnocení těchto výsledků je potřebná doba minimálně 10 let a delší. K indikaci protonové RT je tedy dostatečný teoretický předpoklad šetření okolí a dobrého ozáření cílového objemu.

Protonová radioterapie umožňuje významnou redukci dávek na kritické struktury, zejména při mediastinálním postižení. Jedná se zejména o redukci dávek na:

  • Plicní tkáň
  • Srdeční sval
  • Srdeční chlopně
  • Koronární arterie
  • Jícen
  • Míchu
  • Prsní žlázy

Míra dávkové redukce je vysoce individuální. Obecně platí, že maximální přínos vykazuje protonová radioterapie pro struktury vzdálenější od cílového objemu (typická je například redukce dávky na míchu na 0 Gy).

Shrnutí výhod protonové RT:

Snížení akutní toxicity: větší šetření okolních zdravých tkání se snížením rizika akutní toxicity a nákladů spojených s léčbou postradiační toxicity (kortikoterapie a oxygenoterapie popř. umělá plicní ventilace při vzniku postradiační pneumonitidy, umělá výživa při dysfagii a mucositidě, léčba zažívacích obtíží s možnou nutností rehydratace)

Snížení pozdní a velmi pozdní toxicity: větší šetření pozdně reagujících tkání, snížení rizika vzniku kardiovaskulárních onemocnění a sekundárních malignit a tím zvýšení kvality života a omezení nákladů na terapii těchto komplikací protinádorové léčby

Zkušenosti odborníků Protonového centra v Praze
Od 4/2013 do 04/2016 bylo v Proton Therapy Center ozářeno celkem 53 pacientů pro dg. lymfom. V přípravě na ozáření či aktuálně v léčbě jsou další 4 pacienti s mediastinálním postižením. Z toho 46 pacientů) absolvovalo protonovou RT nadbráničního postižení včetně mediastinaOd 3/2015 byla užívána definice cílového objemu IS-RT (12 pacientů), od 4/2015 byla většina pacientů s mediastinální RT zářena technikou v maximálním nádechu (DIBH)-celkem 10 pacientů. Použitá technika protonové RT byla pencil beam scanning (PBS). Pokud je nám známo, naše pracoviště je jedním z prvních, kde jsou pacienti ozařováni technikou PBS v maximálním nádechu (DIBH). U žádného z pacientů jsme nepozorovali rozvoj klinicky významné toxicity spojené s radioterapií. Z hodnotitelných 25 pacientů (3 a déle po ukončení ozařování) žádný pacient nevykázal přítomnost recidivy v ozařované oblasti ani závažnější postradiční toxicitu (grade II a výše).

Indikace protonové radioterapie dle protokolů PTC:

Hodgkinův lymfom:

  • pacienti s reziduálním postižením mediastina a podbrániční oblasti, především pacienti s Hodgkinovým lymfomem st. III. – IV se suboptimální léčebnou odpovědí na CHT
  • pacienti s onemocněním st. I-II v mladém věku (do 35-40 let věku) s postižením mediastina.

Lymfomy všech histologických podtypů anatomicky lokalizované blízko struktur s limitující toxicitou (ORL oblast, blízkost ovarií u žen ve fertilním věku, reiradiace v již ozářené oblasti pro lymfom či jinou diagnozu)

Non-Hodgkinův lymfom:

  • Nemocní s reziduálním postižením mediastina a podbrániční oblasti, kteří nejsou indikováni k záchranné systémové léčbě.
  • vzácné histologické podtypy NHL lokalizované v ORL oblasti (např. NK/T-lymfom), s potřebou eskalace dávky záření.

Přednosti protonové terapie

Hlavní výhodou protonové terapie je:

  • Snížení dávky na kritické orgány s následnou redukcí rizika vzniku pozdních a velmi pozdních nežádoucích účinků

Příkladem můžeme uvést také odkazy na publikace zabývající se srovnáním dozimetrických parametrů fotonových plánů a protonových plánů nebo provést doložení ozařovacích plánů v každém konkrétním případě a prokázat tak správnost indikace.

Při srovnání IMRT a protonové RT mediastina je jasný profit ve snížení zátěže zdravých tkání, a to konkrétně oblasti plic, prsních žláz a objemu těla. Pro mediastinální lymfom bylo v této práci prokázáno snížení dávky na plicní parenchym až o 1/3-1/2 oproti konvenční fotonové RT. Redukce dávky na objem těla, který obdrží dávku 4-30CGE byla poloviční, redukována byla i střední dávka na prsní žlázy. Dávka na srdce, štítnou žlázu a slinné žlázy byla srovnatelná při užití všech 3 technik RT. Při ozařování mediastina bylo opakovaně prokázáno významné šetření plicního parenchymu, prsních žláz, dále menší zátěž tkání těla nižšími a středními dávkami záření. Pro srdce a ostatní rizikové orgány je míra šetření dána uložením ozařovaného objemu.

Závěr

Výhody užití protonové RT u pacientů s lymfomy by z pohledu prognózy a věku nemocných měly být identické jako u pediatrických pacientů. Pro tuto výhodu byla protonová RT zařazena jako radioterapie volby všech typů lymfomů do léčebných protokolů National Cancer Comprehensice Network).

Problematika radioterapie lymfomů spočívá v nutnosti redukce některých typů akutní toxicity (postradiační pneumonitida, postradiační myelopatie charakteru Lhermittova syndromu) a zejména potřebě redukce rizika pozdní toxicity RT (kardiotoxicita, riziko sekundárních malignit-karcinom prsu, karcinom plic, postradiační fibróza).

Vzhledem k velmi dobré prognoze pacientů s lymfomy (Hodgkinův lymfom-dlouhodobé přežití až 80%, non-Hodgkinův lymfom – dlouhodobé přežití až 60% pacientů) a věku manifestace onemocnění se velká část pacientů může dožít pozdní a velmi pozdní toxicity. Problematické není jen ozáření zdravých tkání do hraniční (limitní) dávky, ale i ozáření objemu zdravé tkáně nižšími dávkami RT (5-8 Gy/serii RT), které se může podílet na vzniku této pozdní toxicity.

V tomto případě moderní fotonová terapie neskýtá možnosti pro snížení dávek na rizikové orgány, naopak při užití některých moderních technik fotonové RT z více polí (IMRT, VMAT) může docházet k navýšení objemu tkáně ozářené nízkou dávkou a riziko vzniku sekundárních malignit se může zvyšovat. Užití protonové RT v léčbě lymfomů poskytuje díky časnému věku výskytu a dlouhé předpokládané době přežití u velké části pacientů podobný potenciál jako u pediatrických pacientů.

Protonová RT, která je navíc v ČR dostupná v její technologicky nejpokročilejší podobě (pencil beam scanning s možností RT v DIBH) by měla být vždy zvážena u pacientů s nutností mediastinální RT či reiradiace.

Následující obrázek a tabulka jsou příkladem ozařovacího plánu, dávkové distribuce a DVH pro jednotlivé orgány.

Obr.(a) Protonové ozáření, (b) fotonové ozářen (c) Srovnání DVH

Dosažené výsledky s protonovou terapií u maligních lymfomů

Použití protonové radioterapie v léčbě maligních lymfomů bylo popsáno například v:

1. Chera SB, Rodriquez Ch, et al. Dosimetric Comparison of Three Different Involved Nodal Irradiation Techniques for Stage II Hodgkin’s Lymphoma Patients: Conventional Radiotherapy, Intensity-Modulated Radiotherapy, and Three-Dimensional Proton Radiotherapy. International Journal of Radiation Oncology * Biology * Physics, Volume 75, Issue 4, Pages 1173-1180, 15 November 2009

2. Li J., Dabais B. Rationale for and Preliminary Results of Proton Beam Therapy forMediastinal Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 81, Issue 1, Pages 167-174, 1 September 2011

3. Hoppe BS, Flampouri S.,et al. Consolidative Involved-Node Proton Therapy for Stage IA-IIIB Mediastinal Hodgkin Lymphoma: Preliminary Dosimetric Outcomes From a Phase II Study. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 83, Issue 1, Pages 260-267, 1 May 2012

4. Chera BS, Rodriquez Ch., et al. Dosimetric Comparison of Three Different Involved Nodal Irradiation Techniques for Stage II Hodgkin’s Lymphoma Patients: Conventional Radiotherapy, Intensity-Modulated Radiotherapy, and Three-Dimensional Proton Radiotherapy. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 75, Issue 4, Pages 1173-1180, 15 November 2009

5. Hoppe BS., et al. Effective Dose Reduction to Cardiac Structures Using Protons Compared with 3DCRT and IMRT in Mediastinal Hodgkin Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics Article in Press, Received 23 October 2011; received in revised form 25 October 2011; accepted 8 December 2011. published online 05 March 2012

6. Hoppe BS, Flampouri S., et al. Reducing the Dose to the Cardiac Chambers, Valves, and Vessels with Proton Therapy Compared with 3D-CRT and IMRT in Patients with Mediastinal Hodgkin Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 81, Issue 2, Supplement , Page S20, 1 October 2011

7. Chen Y., Adams J., et al. Preliminary Experience with Proton Radiotherapy in Mediastinal Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics Volume 78, Issue 3, Supplement , Page S547, 1 November 2010

8. Crew JB, James JA., et al. Dosimetric Comparison of Uniform Scanning Proton Therapy, Helical Tomotherapy, and Volumetric Modulated Arc Therapy in the Treatment of Bilateral Orbital Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 78, Issue 3, Supplement , Pages S806-S807, 1 November 2010

9. Rodriguez C., Chera BS., et al. Proton Radiotherapy for Hodgkin’s Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics.Volume 72, Issue 1, Supplement , Pages S124-S125, 1 September 2008

10. Chung CS, Yoc T. et al. Proton Radiation Therapy and the Incidence of Secondary Malignancies. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 69, Issue 3, Supplement , Pages S178-S179, 1 November 2007

11. Andolino DL, Hoene T, Xiao L, Buchsbaum J, Chang AL Dosimetric comparison of involved-field three-dimensional conformal photon radiotherapy and breast-sparing proton therapy for the treatment of Hodgkin’s lymphoma in female pediatric patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Nov 15;81(4):e667-71. Epub 2011 Apr 1

12. Hoppe BS et al., Involved-node proton therapy in combined modality therapy for Hodgkin lymphoma: results of a phase 2 study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Aug 1;89(5):1053-9.

13. Zeng, C., et al. Proton Pencil Beam Scanning for Mediastinal Lymphoma: Dosimetric Evaluation and 4-Dimensional Robustness Assessment. International Journal of Radiation Oncology • Biology • Physics , Volume 90, Issue 1, S922

14. Winkfield KM, et al. Proton Therapy for Mediastinal Lymphomas: An 8-year Single-institution Report. International Journal of Radiation Oncology • Biology • Physics, Vol. 93, Issue 3, E461. Published in issue: November 01 2015

15. Sachsman S, et al. Proton therapy in the management of non-Hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma. 2015 May. 18:1-5. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25669925.

16. Plastaras JP, et. Al. Special cases for proton beam radiotherapy: re-irradiation, lymphoma, and breast cancer. Semin Oncol. 2014. Dec;41(6):807-19. doi: 10.1053/ j.seminoncol. 2014.10.001. Epub 2014 Oct 7. Review. PubMed PMID: 25499639.

17. Lohr F, et al. Novel radiotherapy techniques for involved-field and involved-node treatment of mediastinal Hodgkin lymphoma: when should they be considered and which questions remain open? Strahlenther Onkol. 2014 Oct;190(10):864-6, 868-71. doi: 10.1007/s00066-014-0719-9. Epub 2014 Sep 11. Review. PubMed PMID: 25209551.