Radioterapie je jednou ze základních metod léčby karcinomu prostaty. Jednou z radioterapeutických metod je protonová, resp. částicová radioterapie. V léčbě karcinomu prostaty je její předností výhodnější dávková distribuce ve tkáních ve srovnání s technikami fotonové léčby. Tato dozimetrická výhoda se zvyšuje s rostoucí velikostí cílového objemu a při složitějších tvarech cílového objemu (například při ozařování semenných váčků nebo mízních uzlin). Pro radioterapii platí obecné pravidlo dávkové závislosti – čím vyšší je dávka na zdravé tkáně, tím vyšší je riziko vzniku nežádoucích účinků.
Karcinom prostaty je nejčastější diagnosou léčenou v protonových centrech ve světě. Důvodem je vysoká míra kurability, snaha o redukci pozdních nežádoucích účinků a důraz na kvalitu života nemocných.
Indikace protonové terapie v léčbě karcinomu prostaty ze strany PTC je součástí doporučení „seznamu indikací protonové terapie“, jak byly zpracovány odbornou radou PTC (zahrnující jak radiační onkology, tak ostatní specialisty). Vychází z indikací obvyklých v protonových centrech ve světě a doporučovaných odbornými organizacemi zabývajícími se protonovou radioterapií (PTCOG, NAPT).
Protonová radioterapie je běžnou metodou v protonových centrech ve světě. Její použití v léčbě karcinomu prostaty podpořil výbor ASTRO (American Society for Radiation Oncology) v rámci klinických studií nebo registrů v roce 2013.
Totéž výbor ASTRO doporučil ve svém modelu pro úhrady protonové terapie ze zdravotního pojištění v roce 2014 (https://www.astro.org/uploadedFiles/Main_Site/Practice_Management/Reimbursement/ASTRO%20PBT%20Model%20Policy%20FINAL.pdf).
Protonová radioterapie karcinomu prostaty se provádí ve všech světových protonových centrech. Všechna centra (a jedná se leadery světové onkologie) jí mají v základních indikacích. Viz například:
Standardním postupem pro zevní fotonovou radioterapii je normofrakcionovaná léčba do celkové dávky vyšší než 78 Gy, což znamená léčbu v 39-42 frakcích/8 týdnech. Pro kombinaci s vnitřním ozářením je používán režim 25 frakcí/5 týdnů zevního ozáření v kombinaci se 2 frakcemi vnitřního ozáření, které se provádí v celkové anestesii, za hospitalizace.
Režimy vhodné pro protonovou radioterapii umožňují zvýšení jednotlivých dávek na frakci a celkové dávky a zkrácení celkové ozařovací doby, za dodržení stejné biologicky ekvivalentní dávky. Srovnání režimů je uvedeno v tabulce 1.
Tabulka 1: Srovnání frakcionačních režimů v léčbě karcinomu prostaty
| Režim | Dávka (Gy) | Počet frakcí/dávka na frakci (Gy) | Celková doba (týdny) |
|---|---|---|---|
| IMRT fotony | 82.0 | 41 x 2.0 Gy | 8 |
| Protony – nízce rizikový karcinom (aktuální režim) | 36,25 | 5 x 7,25 Gy | 2 |
| Protony – střední a vyšší riziko (aktuální režim) | 63.0 | 21 x 3.0 Gy | 4 |
Protonová terapie umožňuje další zvyšování dávky na jednotlivou frakci za zachování biologicky ekvivalentní dávky.
Tabulka 2: Recentní výsledky prospektivních studií
| Autor | Počet pacientů | Režim | FU (median) | 5-leté přežití bez biochemického relapsu | Toxicita | Poznámka |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Mendenhall et al., 2014 (1) | 211 (89 low risk, 82 intermediate risk, 40 high risk) | 78-82 CGE/ 39-41 frakcí | 5,2 y | Low risk – 99% Intermediate risk – 99% High risk – 76% | CTCEA v.4 (grade 3+) GI – 0,5% GU – 1% | High risk v kombinaci s HORT a CHT |
| Henderson et al., 2015 (2) | 228 (122 low risk, 106 intermediate risk) | 70 CGE/28 fr nebo 72,5/ 29 fr | 4,9 y | Low risk – 99,2% Intermediate risk – 92,6% | CTCEA v.4
(grade 3+) GI – 0,9% GU – 0,9% | Bez adjuvantní hort |
| Takagi et al., 2015 (3) | 1375 (249 low risk, 602 intermediate risk, 499 high risk) | 74 CGE/ 37 fr | 5,8 y | Low risk – 98,7% Intermediate risk – 90,8% High risk – 85,6% | CTCEA v.4
(grade 2+) GI – 4,1% GU – 5,4% | Pouze 4% nemocných adjuvantní hort |
Tyto výsledky jsou lepší než recentní publikované práce pro fotonovou radioterapii. Například Spratt a kol. (4) popisují pro karcinom prostaty středního rizika (intermediate risk) léčený buď zevní radioterapií technikou IMRT nebo kombinací IMRT a brachyterapie 5ti-leté přežití bez biochemického relapsu přibližně 90% pro IMRT (81,4% v 7 letech) a přibližně 95% pro kombinaci IMRT a BRT (92% v 7 letech). Toxicita stupně 2 a vyšší (CTCAE v. 4) byla při hodnocení v 7 letech: GU (genitourinární) – 19,6% pro IMRT a 21,2% pro kombinovanou léčbu; stupeň 3 GU toxicity byl 3,1 a 1,4%; GI (gastrointestinální) – stupeň 2 a vyšší 4,6 a 4,1%, stupeň 3 0,4% a 1,4%.
Odrážka a kol. (5) popisují 5-letou biochemickou kontrolu pro karcinom prostaty léčený IMRT 86%, 89%, 82% pro nízké riziko, střední riziko a vysoké riziko, v příslušném pořadí. Pozdní toxicita (RTOG/FC-LENT) stupně 2 a vyšší byla: GU 17,7% a GI 22,4%.
Tabulka 3: Srovnání efektivity a toxicity pro jednotlivé radioterapeutické metody a léčbu karcinomu prostaty nízkého rizika:
| Protonová léčba | IMRT | |
|---|---|---|
| Účinnost (5-leté přežití bez nemoci) | 99% | 86-90% |
| Toxicita – genitourinární, stupeň 2 a vyšší | 5% | 15-20% |
| Toxicita – gastrointestinální, stupeň 2 a vyšší | 4% | 15-25% |
| Erektilní dysfunkce | 90% | 78% |
Jak je z údajů v tabulce zřejmé, je pravděpodobnost nežádoucích účinků po protonové radioterapie významně menší než po léčbě fotonové.
Recentní publikované výsledky pro protonovou radioterapii dosahují o 5-10% lepšího přežívání bez biochemického relapsu a 2-3-násobně nižšího výskytu pozdních nežádoucích účinků. Vzhledem k tomu, že protonová radioterapie je nákladově srovnatelná s moderními fotonovými technikami, jedná se vzhledem k násobně menším nákladům na léčbu komplikací o metodu přinášející úsporu plátcům péče.
Důležitým faktorem v porovnání metod je i relaps onemocnění, tedy jednoduše řečeno jeho návrat. I tady má protonová terapie přesvědčivé výsledky. V případě operace (prostata nízké riziko) se onemocnění navrací v 10% případů, u ostatních stádií karcinomu prostaty se riziko návratu rakoviny po operativním zákroku zvyšuje na 30%. U protonové léčby je to pouhé 1 %.
Dle posledních dat z analýzy výsledků protonové léčby pacientů PTC se prokázalo, že 95% z nich netrpí komplikacemi, které tak často trápí pacienty, kteří jsou nuceni podstoupit fotonovou léčbu. Jelikož protony nezasáhnou zdravé orgány nemocného, je zachována i erekce. Oproti tomu fotonová léčba způsobí 30% pacientů výrazné pálení a bolesti při močení, zeslabení močového proudu, časté nucení na stolici, případně i průjem a bolesti břicha. Protonová léčba však tyto komplikace eliminuje na minimum, což v řeči čísel znamená pouhých 5%. Díky nižším dávkám protonového záření na zdravé orgány se výrazně snižují komplikace po protonové léčbě což je hlavním cílem moderní onkologické léčby.
Průběžné hodnocení protonového centra prokázalo, že terapie v klíčovém parametru hladiny prostatického specifického antigenu (PSA) je vysoce účinná. Hodnota PSA v čase stále klesá. Průměrné hodnoty klesly z 5,15 ng/ml na 1,25 ng/ml po 12 měsících, 1,11 ng/ml po 18 měsících a 1,04 ng/ml po 24 měsících. Tyto výsledky ukazují velmi dobrou kontrolu onemocnění a nízké riziko relapsu.
V pražském „Proton Therapy Center“ (PTC) bylo provedeno nezávislé sledování akutních a pozdních nežádoucích účinků protonového záření u pacientů se zhoubným nádorem prostaty. Do hodnocení bylo zařazeno celkem 86 pacientů s nádorovým onemocněním prostaty nízkého a středního rizika (57 a 29 pacientů), kteří ukončili léčbu do ledna 2015. Průměrný věk sledovaných pacientů byl 63 let. U všech těchto pacientů byl použit stejný režim ozařování – byli ozářeni celkem 5x (tzv. 5 frakcí) v rozmezí 7 až 13 dní. Žádný z pacientů nepodstoupil před ozařováním chirurgický výkon na prostatě. Aktivita nádorového onemocnění u všech sledovaných pacientů je momentálně nulová.
U více než 50 % sledovaných pacientů se neprojevily žádné nežádoucí akutní účinky na močový systém. Mezi nejčastější akutní nežádoucí účinky (projevily se do 90 dní od ozáření), které postihly močový systém, patřilo bolestivé močení, zvýšená frekvence močení a zhoršený proud moči. Jediným akutním nežádoucím účinkem ozařování na trávící systém byly tenesmy (nutkání na stolici). Objevil se u 15 % pacientů, jednalo se především o tenesmy mírné závažnosti.
*Rozlišujeme mírné / středně závažné / závažné a život ohrožující nežádoucí účinky
Akutní nežádoucí účinky u pacientů odeznívají do 4 týdnů po ukončení radioterapie. Jak je patrné z uvedených grafů, 97,7% pacientů nemělo nežádoucí účinky na gastrointestinální systém, které by vyžadovali jakoukoliv medikaci. Z hlediska genitourinárního systému bylo 83,7%nemocných bez nežádoucích účinků vyžadujících medikaci. U ostatních se jednalo o mírné problémy vyžadující běžnou medikaci, například Algifen. Při srovnání akutních nežádoucích účinků léčby pozorovaných v pražském PTC s akutními nežádoucími účinky moderních technik fotonové léčby ze studie Fang et al.(10) vidíme, že protonová léčba má proti fotonové IMRT léčbě méně středně závažných nežádoucích účinků na močový systém (2,3 % vs. 13,8 %) i na trávící systém (16,3 % vs. 28,7 %).
Žádný z léčených nemocných nevyžadoval po ukončení protonové následnou onkologickou terapii.
Hlavní výhodou protonové terapie je výrazně lepší dávková distribuce dávky záření na kritické orgány. Dávky aplikované na močový měchýř a rektum jsou typicky 25%-50% ve srovnání s publikovanými dávkami pro moderní fotonové techniky. V případě radioterapie pánevních uzlin jsou dávky na orgány dutiny břišní na úrovni 5-10% předepsané dávky. Obrázek 1 a tabulka 4 jsou příkladem ozařovacího plánu a dávkové distribuce na jednotlivé orgány.
Obr.: Příklad plánu:
a) fotonová IMRT
b) protonová IMRT
c) DVH (histogram dávka-objem).
Tabulka : Dávka na jednotlivé strukury/orgány
| IMRT (fotony) | IMPT (protony) | ||
|---|---|---|---|
| Cílový objem | Prostata | 78 Gy (100%) | 78 Gy (100%) |
| Orgány v riziku | Rektum Dmean | 40,2 Gy (51%) | 17,5 Gy (18,7%) |
| Močový měchýř D(50%) | 9,5 Gy (12%) | 0,9 Gy (1%) |
Částicová radioterapie v léčbě karcinomu prostaty dosahuje nejlepších dávkových distribucí z dostupných radioterapeutických technik, prospektivní nerandomizované studie dokladují její vysokou efektivitu a velmi nízkou toxicitu a soubor nemocných léčených v PTC tato data potvrzuje.
Karcinom prostaty je společně s očními nádory nejčastějším nádorovým onemocněním léčeným protonovou terapií. Recentní publikované práce popisující výsledky protonové terapie jsou:
1. Hoppe BS, Nichols RC, Henderson RH, Morris CG, Williams CR, Costa J, Marcus RB Jr, Mendenhall WM, Li Z, Mendenhall NP. Erectile function, incontinence, and other quality of life outcomes following proton therapy for prostate cancer in men 60 years old and younger. Cancer. 2012 Jan 17. doi: 10.1002/cncr.27398.
2. Nichols RC Jr, Morris CG, Hoppe BS, Henderson RH, Marcus RB Jr, Mendenhall WM, Li Z, Williams CR, Costa JA, Mendenhall NP. Proton radiotherapy for prostate cancer is not associated with post-treatment testosterone suppression. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Mar 1;82(3):1222-6.
3. Widesott L, Pierelli A, Fiorino C, Lomax AJ, Amichetti M, Cozzarini C, Soukup M, Schneider R, Hug E, Di Muzio N, Calandrino R, Schwarz M. Helical tomotherapy vs. intensity-modulated proton therapy for whole pelvis irradiation in high-risk prostate cancer patients: dosimetric, normal tissue complication probability, and generalized equivalent uniform dose analysis.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Aug 1;80(5):1589-600. Epub 2010 Dec 1
4. Mendenhall NP, Li Z, Hoppe BS, Marcus RB Jr, Mendenhall WM, Nichols RC, Morris CG, Williams CR, Costa J, Henderson R. Early outcomes from three prospective trials of image-guided proton therapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jan 1;82(1):213-21.
5. Colaco RJ, et al., Rectal Toxicity After Proton Therapy For Prostate Cancer: An Analysis of Outcomes of Prospective Studies Conducted at the University of Florida Proton Therapy Institute. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Nov 5. pii: S0360-3016(14)04060-7;
6. Mendenhall NP, et al., Five-year outcomes from 3 prospective trials of image-guided proton therapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Mar 1;88(3):596-602.;
7. Henderson RH, et al., Urinary functional outcomes and toxicity five years after proton therapy for low- and intermediate-risk prostate cancer: results of two prospective trials. Acta Oncol. 2013 Apr;52(3):463-9.;
8. Henderson et al., Five-year outcomes from prospective trial of image-guided accelerated hypofractionated proton therapy for prostate cancer. PTCOG 55, San Diego, USA
9. Takagi M. et al., Long-term outcome in patients treated with proton therapy for localized prostate cancer. PTCOG 55, San Diego, USA
10. Spratt et al., Comparison of high-dose (86,4 Gy) IMRT vs combined brachytherapy plus IMRT for intermediate risk prostate cancer
11. Odražka a kol., Five year results of IMRT for prostate cancer – tumor control. Klin Onkol 2013; 26(6):415-20
12. Sheets NC, Intensity-modulated radiation therapy, proton therapy, or conformal radiation therapy and morbidity and disease control in localized prostate cancer. JAMA. 2012 Apr 18;307(15):1611-20.
13. Kase Y. et al., A treatment planning comparison of passive-scattering and intensity-modulated proton therapy for typical tumor sites. J Radiat Res. 2012;53(2):272-80. Epub 2011 Dec 1.
14. Hartsell F. et al., Hypofractionated vs Standard Fractionated Proton Beam Therapy for Early-Stage Prostate Cancer: Interim Results of a Randomized Prospective Trial Oncology (Williston Park). 2015 Apr 21;29(4 Suppl 1).
15. Chung C. et al., Incidence of second malignancies among patients treated with proton versus photon radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Sep 1;87(1)
16. FANG, Penny, Rosemarie MICK, Curtiland DEVILLE, et al. A case-matched study of toxicity outcomes after proton therapy and intensity-modulated radiation therapy for prostate cancer.Cancer [online]. 2015, 121(7): 1118-1127 [cit. 2015-12-02]. DOI: 10.1002/cncr.29148. ISSN 0008543x.
17. McGee L, et al., Outcomes in men with large prostates (≥ 60 cm(3)) treated with definitive proton therapy for prostate cancer. Acta Oncol. 2013 Apr;52(3):470-6.;
18. Hoppe BS, et al., Erectile function, incontinence, and other quality of life outcomes following proton therapy for prostate cancer in men 60 years old and younger. Cancer. 2012 Sep 15;118(18):4619-26.
